Такое же решение принимает ВИЧ. Когда вирус заражает клетку, он может либо включиться и начать размножаться, либо выключиться, чтобы спрятаться в клетке на более поздний срок.«Биология может хеджировать свои ставки аналогично тому, как вы могли бы диверсифицировать финансовые вложения», — объяснил Леор С. Вайнбергер, доктор философии, заслуженный профессор Уильяма и Уте Боуз и директор Центра клеточных схем в институтах Гладстона. «Диверсификация инвестиций путем размещения одних средств в высокорисковых и высокодоходных акциях, а других — на сберегательных счетах с низким уровнем риска и низкой доходностью, помогает защитить себя от нестабильности на рынке.
Аналогичным образом, ВИЧ покрывает свои базы в нестабильной среде, генерируя как активные и спящие инфекции ".Но если ВИЧ случайным образом переключается между этими двумя судьбами, как он вообще может оставаться в одном состоянии? Лаборатория Вайнбергера теперь ответила на этот давний вопрос и потенциально раскрыла, как биологические системы принимают такие решения.
Их результаты опубликованы сегодня в известном научном журнале Cell.Вирус использует систему в своих интересахВИЧ помогает поддерживать как активное состояние, так и неактивное, или латентное, состояние.Активное состояние позволяет вирусу распространяться и заражать больше клеток, тогда как вирус в латентном состоянии может выжить в укрытии в течение длительных периодов времени.
В то время как активный вирус может быть уничтожен противовирусными препаратами, скрытый вирус находится в ожидании и может быстро реактивироваться после прекращения приема лекарств. Поскольку латентный вирус нельзя вылечить с помощью современных методов лечения, он представляет собой главное препятствие на пути излечения от ВИЧ.
Команда Вайнбергера ранее показала, что ВИЧ порождает эти две категории инфекции, используя случайные колебания в экспрессии генов.«Даже когда две клетки генетически идентичны, одна может производить большое количество белка, а другая — гораздо меньшее», — сказал Майке Хансен, научный сотрудник лаборатории Вайнбергера и один из первых авторов исследования. «Эти случайные колебания, называемые шумом, могут определять судьбу и функцию клетки. ВИЧ использует шум для создания как активного, так и латентного вируса».
Для экспрессии своих генов ВИЧ использует механизм, известный как альтернативный сплайсинг, который, по сути, позволяет вирусу разрезать части своего генома и размещать их в различных комбинациях. Наблюдая за отдельными клетками с течением времени, исследователи обнаружили, что ВИЧ использует экзотическую форму сплайсинга, чтобы настроить случайный шум. Эта настройка шума определяет, останется ли вирус стабильно активным или скрытым.
«Мы обнаружили, что ВИЧ использует особенно неэффективную форму сплайсинга для контроля шума», — добавил Хансен. «Удивительно, но если бы он работал эффективно, этот механизм производил бы гораздо менее активный вирус. Но, по-видимому, тратя энергию на неэффективный процесс, ВИЧ может лучше контролировать свое решение оставаться активным».Команда Вайнбергера использовала комбинацию математического моделирования, визуализации и генетики, чтобы показать, что этот тип альтернативного сплайсинга происходит после транскрипции, во время которой генетическая информация в ДНК копируется в молекулу, называемую РНК.
Раньше ученые думали, что сплайсинг происходит одновременно с транскрипцией. Это исследование представляет собой первую функцию посттранскрипционного сплайсинга.Неизведанные цели для стратегий лечения ВИЧ
Исследование демонстрирует, что ВИЧ намеренно сохранил крайне неэффективный процесс, и, исправляя его, ученые могут значительно навредить вирусу. Эти результаты могут выявить неизученные цели для разработки новых стратегий лечения ВИЧ.
«Схема сплайсинга может дать нам возможность терапевтически атаковать вирус другим способом», — сказал Вайнбергер, который также является профессором фармацевтической химии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Некоторое время предлагались« заблокировать »ВИЧ в латентном состоянии и« заблокировать »его повторную активацию, но как это сделать, было непонятно».Теперь исследователи могут постоянно заставлять ВИЧ возвращаться в латентный период, используя схему сплайсинга вируса и добиваясь терапии «блокируй и блокируй».
Раскрывая новый фундаментальный механизм, это исследование также имеет более широкое применение в биологии. Неэффективный сплайсинг, вероятно, происходит в 10-20 процентах генов.
Таким образом, эта схема обычно может использоваться для минимизации случайных колебаний в экспрессии генов и может объяснить, как стабилизируются другие биологические решения.Об исследовательском проектеСтатья «Механизм посттранскрипционной обратной связи для подавления шума и стабилизации судьбы» была опубликована Cell 10 мая 2018 года.
Среди других авторов, участвовавших в этом исследовании, — Винни Ю. Вен, Елена Ингерман, Брэндон С. Разуки, Кассандра Э. Томпсон, Рой Д. Дар из Гладстона, а также Чарльз Чин и Майкл Л. Симпсон из Национальной лаборатории Ок-Ридж.Это исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (NIH), программами New Innovator Award и Pioneer Award директора NIH, Фондом Альфреда П. Слоана, Заслуженными профессорами Уильяма и Уте Боуэс, Нидерландской организацией научных исследований и Центром. для нанофазных материаловедения.