Работа сосредоточена на группе белков, известных как белки ремоделирования хроматина, которые контролируют экспрессию генов. Ремоделиры хроматина работают, добавляя химические метки к ДНК, регулируя клеточный аппарат, транскрибирующий гены в сообщения.
«Лекарства, нацеленные на ремоделиры хроматина, уже проходят клинические испытания для лечения таких раковых заболеваний, как лейкемия», — говорит автор исследования Эрика Корб, научный сотрудник Рокфеллера. «Это привлекательный подход, потому что один ингибитор позволяет одновременно воздействовать на целую сеть генов». Новое исследование предполагает, что белки ремоделирования хроматина могут также играть ключевую роль в синдроме ломкой Х-хромосомы. Нацелившись на ремоделиры хроматина у животных, ученые смогли успешно облегчить симптомы болезни.
Некоторое время исследователи знали, что синдром ломкой Х-хромосомы вызван дефектами одного гена, известного как FMRP, но как именно FMRP влияет на нервную функцию, остается загадкой.Прорыв произошел в 2011 году, когда Роберт Б. Дарнелл из Рокфеллера, профессор Роберта и Харриет Хейлбрунн и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза идентифицировали сотни клеточных сообщений, связанных с FMRP, многие из которых кодируют белки, участвующие в нейронной функции. В частности, эти белки необходимы в синапсе, пространстве между двумя нейронами, где происходит обмен химическими связями.
У здоровых пациентов FMRP связывается с клеточными сообщениями и не дает им стать белками. Но у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы исследователи обнаружили, что дефектная форма FMRP больше не может эффективно подавлять выработку белка, увеличивая количество этих синаптических белков в клетке.«Результаты имели смысл — это неврологическое расстройство, и мы видим влияние на белки, участвующие в нейронной функции», — объясняет Дарнелл.
В результате ученые и клиницисты искали соединения, которые могли бы ингибировать синаптические белки, обходя необходимость в FMRP. Но в клинических испытаниях препараты не оправдали ожиданий.Первоначальная гипотеза не могла быть исчерпывающей. Корб объединился с Дарнеллом и Дэвидом Аллисом, профессором Джоя и Джека Фишмана и главой лаборатории биологии хроматина и эпигенетики Рокфеллера, чтобы пересмотреть первый набор результатов.
Они обнаружили, что ремоделиры хроматина формируют второй класс сообщений, которые в значительной степени связаны с FMRP.Затем Корб и ее коллеги сгенерировали клетки без FMRP и обнаружили, что без него в клетке увеличивается количество специфических белков ремоделирования хроматина.
Это увеличение, в свою очередь, вызывает увеличение количества синаптических белков в клетках.Исследователи заимствовали из области биологии рака и использовали лекарство для ингибирования определенного белка ремоделирования хроматина, известного как Brd4. «Результаты были захватывающими.
В клеточных и животных моделях синдрома ломкой Х-хромосомы мы наблюдали возвращение к нормальному количеству нейронных синапсов и уменьшение поведенческих симптомов», — говорит Корб.Ингибиторы белков ремоделирования хроматина могут быть потенциальным средством лечения не только синдрома ломкой Х-хромосомы, но и других расстройств аутистического спектра.
Предыдущее исследование Дарнелла и его коллег продемонстрировало, что белки ремоделирования хроматина также затрагиваются при других типах аутизма. В более широком смысле, исследование предлагает заглянуть в сложные и часто повторяющиеся сети, которые даже здоровые клетки используют для контроля экспрессии генов и поведения человека.