При обоих этих нейродегенеративных заболеваниях агрегаты неправильно свернутого белка альфа-синуклеина развиваются в нейронах мозга, включая гиппокамп, область мозга, которая играет жизненно важную роль в формировании воспоминаний.Эти агрегаты в конечном итоге приводят к гибели клеток.
Однако знания о том, как аномальные агрегаты влияют на структуру и функцию нейронов гиппокампа при болезни Паркинсона и ДЛБ до гибели клеток, отсутствуют.Лаура Вольпичелли-Дейли, доктор философии, доцент кафедры неврологии Университета Алабамы в Бирмингемской школе медицины, и ее коллеги описали изменения в нейронах гиппокампа сразу после того, как начали появляться патогенные агрегаты альфа-синуклеина. Это понимание, в сочетании с дальнейшим исследованием механизмов, лежащих в основе нейронных изменений, может указать на новые терапевтические методы лечения, чтобы предотвратить или обратить вспять нейрональные дефекты и остановить развитие деменции.«При болезни Паркинсона можно давать леводопу для улучшения двигательной функции, но нет ничего, что могло бы остановить немоторные симптомы», — сказал Вольпичелли-Дейли.
Около 1 миллиона американцев живут с болезнью Паркинсона, а ДЛБ является второй по распространенности формой деменции у пожилых людей после болезни Альцгеймера.В исследовании Вольпичелли-Дейли использовалась новая экспериментальная модель агрегатов альфа-синуклеина в нейронах, разработанная Вольпичелли-Дейли и его коллегами из Пенсильванского университета восемь лет назад. Фибриллы, похожие на те, что обнаруживаются в головном мозге PD и DLB, можно получить, поместив синтетический альфа-синуклеин в пробирку и встряхивая раствор в течение нескольких дней, чтобы альфа-синуклеин принял фибриллярную патологическую конформацию. Эти фибриллы могут быть разрушены и добавлены к нейронам, выращиваемым в культуре.
Нервные клетки захватывают часть фибрилл. Внутри клеток фибриллы притягивают растворимый альфа-синуклеин, который естественным образом присутствует в клетках, с образованием патологических нерастворимых агрегатов альфа-синуклеина.Они растут, образуя типичные включения, характерные для болезни Паркинсона и DLB.
По мере того как патологические включения альфа-синуклеина продолжают формироваться, они все больше ухудшают возбудимость и связность нейронов и в конечном итоге приводят к гибели нейронов.В настоящем исследовании исследователи UAB и их коллега из Йельского университета изучили изменения возбуждающей функции нейронов гиппокампа мышей через семь дней после воздействия фибрилл, то есть момент времени до того, как какой-либо из нейронов погибнет. Через семь дней включения альфа-синуклеина в изобилии присутствуют в аксонах клеток — части нервной клетки, которая посылает химический сигнал другой нервной клетке как часть нервной цепи, функционирующей через синапсы между нейронами.
Эти нейронные цепи по всему мозгу вызывают восприятие, действия, мысли, обучение и воспоминания.Исследователи обнаружили несколько значительных изменений в нейронах гиппокампа. Формирование патологических включений альфа-синуклеина создало множественные дефекты как пресинаптических, так и постсинаптических функций до того, как началась нейродегенерация.«Что-то явно происходит с нейронами перед их смертью», — сказал Вольпичелли-Дейли. «Существует повышенная активность на пресинаптическом окончании, участке нейрона, который выделяет химические вещества, называемые нейротрансмиттерами.
С другой стороны, наблюдается снижение постсинаптической активности, участка соседнего нейрона, где эти высвобождаемые химические вещества активируют системы мессенджеров. Это может предполагают, что нейроны обладают пластичностью, то есть нейроны адаптируются к повышенной активности ».«Со временем эта аномальная активность может в конечном итоге привести к гибели нейронов», — сказала она. «Следующим шагом будет рассмотрение того, как альфа-синуклеин увеличивает пресинаптическую активность и является ли это потерей функции альфа-синуклеина в этом отделе нейрона или это вызвано образованием токсичных агрегатов альфа-синуклеина».
«Это революционное исследование и одно из первых, в котором рассматриваются критические и ранее неуловимые вопросы о том, как токсичный альфа-синуклеин влияет на структуру и физиологию нейронов памяти», — сказал Джереми Херсковиц, доктор философии, доцент кафедры UAB Неврология и нейробиолог Пэтси В. и Чарльз А. Коллат.«Наша команда смогла продвинуться в этой области, применив поистине мультидисциплинарный подход», — сказала Линда Оверстрит-Вадиче, доктор философии, доцент кафедры нейробиологии UAB. «Мы объединили анатомические, биохимические и функциональные анализы, чтобы понять, как включения изменяют функцию нейронов до гибели клеток, и этот подход привел к неожиданному открытию, что потеря постсинаптической структуры сопровождается усилением пресинаптической функции».Вольпичелли-Дейли, Херсковиц и Оверстрит-Вадиче являются соавторами исследования.
В деталях, они обнаружили, что синаптическая активность в отсутствие потенциалов действия — в частности, миниатюрных возбуждающих постсинаптических потенциалов — увеличивалась, даже несмотря на значительное снижение плотности шипов на дендритах нейронов. Электронная микроскопия также показала увеличение количества стыкованных пресинаптических пузырьков.
Спонтанная синаптическая активность, управляемая потенциалами действия, оставалась нормальной, но наблюдалось серьезное нарушение спонтанного притока ионов кальция ниже синапса.