Исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе вместе с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл обнаружили, что усиление кротонилирования, эпигенетического механизма, регулирующего экспрессию генов, может быть ключом к тому, чтобы ВИЧ вышел из укрытия и стал восприимчивы к препаратам против ВИЧ. Их исследование опубликовано в The Journal of Clinical Investigation.
«Мы работали над механизмами, которые можно было бы использовать для нарушения латентного периода ВИЧ», — сказал Сатья Дандекар, председатель отделения медицинской микробиологии и иммунологии Калифорнийского университета в Дэвисе и старший автор статьи. «Цель состоит в том, чтобы заставить вирус экспрессироваться так, чтобы он был видим для иммунной системы и мог быть нацелен с помощью иммуно-терапевтических средств. Это первое исследование, которое идентифицирует кротонилирование гистонов как движущую силу транскрипции ВИЧ и декротонилирования гистонов как эпигенетический маркер подавления ВИЧ ".
Хотя медицинская наука превратила ВИЧ / СПИД из смертельной болезни в хроническую, миллионы людей все еще живут с этим вирусом. Способность ВИЧ впадать в спящий режим делает его невидимым как для иммунной системы, так и для лечения. Исследователи потратили годы на расшифровку механизмов, которые помогают скрыть ВИЧ, и на поиск способов обратить этот процесс вспять.В этом исследовании исследователи сосредоточились на кротонилировании гистонов, эпигенетическом механизме, который изменяет белки, упаковывающие ДНК, влияя на экспрессию генов.
«Кротонилирование гистонов регулирует латентный период ВИЧ», — сказал научный сотрудник проекта Калифорнийского университета в Дэвисе Гочунь Цзян, первый автор статьи. «Если мы сможем это изменить, вирус можно будет более эффективно вывести».Чтобы лучше понять этот механизм, команда сосредоточилась на ферменте под названием ACSS2, который играет важную роль в метаболизме жирных кислот в кишечнике. ВИЧ часто связывают с нарушением липидного обмена, что делает ACSS2 многообещающей потенциальной мишенью для лечения ВИЧ.Чтобы проверить это, исследователи изучили образцы периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов и несколько моделей латентных клеток ВИЧ.
Активация фермента ACSS2 многократно увеличивала вирусную транскрипцию. Результаты анализа образцов пациентов были особенно обнадеживающими.
«Мы изучили хорошо изученные клеточные модели латентного периода ВИЧ и иммунных клеток у пациентов с ВИЧ, которые проходили антиретровирусную терапию и имели неопределяемую вирусную нагрузку», — сказал Дандекар. «В этих образцах мы смогли нарушить молчание ВИЧ, вызвав кротонилирование гистонов».Чтобы еще больше подтвердить результаты, исследователи обработали образцы ингибитором ACSS2, который снизил обнаруживаемые уровни вируса, подчеркнув важную роль декротонилирования в установлении латентного периода ВИЧ.Одним из наиболее интригующих результатов исследования было то, что усиление кротонилирования гистонов работает синергетически с другими известными латентными молекулами против ВИЧ, такими как агонист протеинкиназы C PEP005 и ингибитор HDAC вориностат. Дандекар и ее коллеги сейчас ищут больше молекул, которые атакуют вирусную латентность, чтобы разработать общую стратегию комбинирования терапевтических агентов, чтобы заставить экспрессию ВИЧ.
«Мы стремимся к синергетическому разрушению, комбинируя кротонилирование гистонов с другими механизмами для реактивации ВИЧ», — сказал Дандекар. «Это исследование позволяет нам проверять и идентифицировать небольшие молекулы, которые можно оптимизировать для модификации ВИЧ».