В работе, опубликованной ранее в этом месяце в журнале Nature, они идентифицируют белок, который, по-видимому, действует как «главный регулятор», блокируя гены-супрессоры опухоли и тем самым помогая запустить метастазирование.«Хотя исследование только начинается, если мы узнаем больше о том, как работает этот процесс, мы, возможно, в будущем сможем создавать лекарства, которые блокируют запуск метастатического заболевания», — говорит Сохаил Тавазойе, старший автор исследования. Леон Гесс Доцент и руководитель Лаборатории системной биологии рака Элизабет и Винсент Мейер.
Чтобы точно определить этот белок, Тавазои и его коллеги использовали компьютерный алгоритм, ранее разработанный первым автором Хани Гударзи и соавтором Саидом Тавазои, профессором Колумбийского университета, для сканирования как последовательности, так и формы молекул РНК в клетках рака груди. Лишь недавно исследователи рака начали систематически изучать формы молекул информационной РНК, которые кодируют инструкции ДНК.
Оказывается, форма РНК имеет значение, потому что определенные формы предлагают сайты связывания для белков, которые после связывания определяют судьбу молекулы РНК. Эти судьбы могут включать в себя нацеливание молекул РНК на разрушение, действие, которое снижает экспрессию гена.Основываясь на паттернах, которые они обнаружили в клетках рака молочной железы, склонных к метастазированию, включая необычное обилие шпилечных петель в РНК, нацеленных на разрушение, исследователи сосредоточились на связывающем шпильку-петлю белке TARBP2.
Исследователи пришли к выводу, что в раковых клетках TARBP2, по-видимому, действует как своего рода главный регулятор, связываясь с множеством сайтов на молекулах РНК и вызывая ряд изменений, которые приводят к метастазированию, включая разрушение РНК. Уничтожая эти РНК, этот белок может вмешиваться в экспрессию генов, и это, по-видимому, эффект TARBP2 на некоторые гены, подавляющие метастазы.
Действительно, они обнаружили, что TARBP2 сверхэкспрессируется в клетках, склонных к метастазированию, а также в самих метастатических опухолях молочной железы человека. Когда исследователи попытались выяснить, какие гены могут быть отключены в этих же клетках, они обнаружили два сюрприза: APP, ответственный за белок, связанный с болезнью Альцгеймера, и ZNF395, который связан с болезнью Хантингтона.
В последующих экспериментах исследователи обнаружили, что ZNF395, по-видимому, снижает экспрессию генов, связанных с раком, в то время как белковый сегмент APP напрямую подавляет способность рака груди метастазировать. Оказывается, TARBP2 снижает экспрессию обоих этих генов-супрессоров метастазов; клетки, склонные к метастазированию, показали более высокие уровни TARBP2 и более низкие уровни APP и ZNF395. В отношении раковых клеток, которые, как правило, не распространяются по телу, все было наоборот.
«Это было неожиданным открытием, потому что эти гены, обычно связанные с нейродегенерацией, теперь участвуют в метастазировании и прогрессировании рака груди», — говорит Тавазои. «Интересно, что эти совершенно разные патологические процессы имеют потенциальную молекулярную связь. Мы еще не знаем, что это означает».
Исследование вселяет надежду на будущие терапевтические подходы, нацеленные на главные регуляторы, такие как TARBP2, которые связывают РНК. «Если мы сможем понять механизм, с помощью которого TARBP2 взаимодействует с РНК, возможно, в будущем мы сможем генерировать небольшие молекулы, которые не позволят ему сидеть на структурах РНК и отключать гены, подавляющие прогрессирование рака», — говорит Тавазои.