«Мы разработали соединение AMPI-109 в сотрудничестве с доктором Рахулом Рэем, химиком-синтетиком из Медицинской школы Бостонского университета, и показали его эффективность в предварительных исследованиях рака почек и простаты. неактивен в отношении рака груди », — говорит Джеймс Р. Ламберт, доктор философии, исследователь онкологического центра CU и доцент медицинского факультета CU.Однако первоначальный тест AMPI-109 проводился только против одной формы рака груди, и это заболевание, как известно, неоднородно. Несмотря на первоначальные отрицательные результаты, группа решила исследовать эффективность препарата против всех известных подтипов рака груди. Поразительно, но Ламберт и его коллеги обнаружили, что лекарство было особенно эффективным в отношении одного подтипа: тройного отрицательного рака груди, при котором лекарство блокировало рост клеток более чем на 50 процентов.
«Это было захватывающе, — говорит Ламберт, — у нас не только было лекарство, которое потенциально нацелено на тройной отрицательный рак груди, но у нас был биохимический инструмент, который можно было использовать для анализа молекулярных основ болезни».Чтобы начать исследование молекулярного механизма действия AMPI-109 при тройном негативном раке груди, группа провела функциональный генетический скрининг всего генома, индивидуально отключив каждый ген в клетке, одновременно подвергая клетки действию препарата. Идентификация заглушенных генов в клетках, которые пережили лекарственную терапию, покажет, какие гены важны для эффекта уничтожения клеток лекарством.«Геном-кандидатом номер один из этого эксперимента, проведенного в сотрудничестве с доктором Кристофером Портером, доцентом Медицинской школы CU, был ген PTP4A3, ген, который уже участвует в качестве онкогена в колоректальном раке и раке печени», — говорит Ламберт.
Он предполагает, что данное исследование является первым описанием PTP4A3 как потенциального онкогена в контексте тройного отрицательного рака груди.В дальнейшей работе аспиранта лаборатории Хамида Гари использовалось компьютерное моделирование для изучения потенциального взаимодействия белка PTP4A3 с лекарством AMPI-109.
Разумеется, моделирование Гари, в дополнение к биохимическим экспериментам, показало, что AMPI-109 связывается с каталитическим сайтом белка PTP4A3 и ухудшает его способность функционировать, предлагая первое доказательство того, что этот недавно обнаруженный тройной отрицательный онкоген рака молочной железы может быть нацеленным. с АМПИ-109.«Но мы также хотели изучить эффекты блокировки функции PTP4A3 в клетке», — говорит Гари. Когда группа напрямую подавила экспрессию гена PTP4A3 в трижды отрицательных клетках рака молочной железы, они увидели 48-процентное снижение роста клеток и резкое снижение способности раковых клеток к миграции, характерные раковые клетки часто приобретают для того, чтобы распространяться по телу или давать метастазы.
«Наши данные не только идентифицируют PTP4A3 как потенциальный онкоген при тройном отрицательном раке молочной железы, но также предлагают первые зарегистрированные доказательства того, что AMPI-109 предотвращает рост и миграционную способность тройного отрицательного рака груди, воздействуя на PTP4A3. Кроме того, это имеет важное значение. клиническое значение, потому что мы можем использовать уровни белка PTP4A3 в качестве прогностического маркера, чтобы определить, какие пациенты могут лучше всего реагировать на лечение AMPI-109 », — сказал Гари.«Если PTP4A3 является онкогенным фактором тройного отрицательного рака груди, и если наш препарат подавляет его с помощью этого механизма, это может иметь большое клиническое значение для населения людей с этим заболеванием, лечение которых было особенно сложным», — говорит Ламберт. .