«Мы хотели посмотреть, может ли крупномасштабный скрининг разнообразных линий раковых клеток и большого количества лекарств дать новые комбинации для пациентов с раком», — говорит Адам Фридман, доктор медицинских наук, CBRC и MGH. Онкологический центр, руководивший исследованием. «Проведя такой скрининг, мы обнаружили одну конкретную комбинацию агентов, которые уже используются в клинической практике, которые потенциально могут быть использованы для конкретной группы пациентов — больных раком с мутантным BRAF».Фридман отмечает, что даже при увеличении количества лекарств, направленных на определенные молекулярные аномалии, которые вызывают рост опухоли, большинство пациентов лечатся только одним таким лекарством за раз. У большинства из тех, кто лечится препаратами таргетной терапии, рецидив наступает в течение года, часто из-за того, что их опухоли стали устойчивыми, а некоторые опухоли никогда не реагируют на целевые препараты.
Хотя комбинирование противораковых препаратов представляется многообещающей стратегией, огромный объем препаратов, которые в настоящее время используются или находятся в разработке — более 500, что может составлять более 100 000 комбинаций из двух препаратов — затрудняет тестирование каждой потенциальной комбинации в клинических испытаниях. .Предыдущие усилия по скринингу потенциальных комбинаций лекарств анализировали только использование нескольких лекарств против ограниченного числа клеточных линий или линий, геномные вариации в которых были плохо изучены. В этом исследовании использовались 36 хорошо охарактеризованных клеточных линий меланомы, собранных Центром молекулярной терапии MGH, для тестирования всех возможных комбинаций более 100 онкологических препаратов, две трети из которых в настоящее время используются в клинической практике. Более 5775 потенциальных комбинаций лекарств, а также каждое отдельное лекарство были проверены на каждой клеточной линии, чтобы выявить влияние на количество и жизнеспособность опухолевых клеток. В то время как несколько комбинаций продемонстрировали синергетический эффект — с некоторыми лекарствами, сенсибилизирующими клетки против нескольких других лекарств — большинство комбинаций увеличивало ответ только одной или двух клеточных линий, подразумевая, что уязвимость опухоли отдельного пациента к этим комбинациям зависит от ее уникальной генетической подпись.
Поскольку примерно половина случаев злокачественной меланомы вызвана мутацией в гене BRAF, команда сосредоточила внимание на комбинациях, которые могут устранить внутреннюю резистентность к ингибитору BRAF вемурафенибу. Они обнаружили, что сочетание этого препарата с цедиранибом, исследуемым препаратом, нацеленным на группу белков, которые, как известно, участвуют в формировании кровеносных сосудов, оказало синергетическое действие на линии клеток, которые были устойчивы к лечению одним вемурафенибом, но не чувствительны к одному агенту. терапия. Они также протестировали эту комбинацию на животных моделях, которым были привиты две устойчивые клеточные линии, и обнаружили значительный синергетический эффект против обеих опухолевых моделей.
«Нам необходимо подтвердить эту синергетическую активность вемурафениба и цедираниба на более широком спектре моделей меланомы, исследовать, почему конкретная комбинация эффективна, и найти биомаркеры, которые предсказывают, какие пациенты с меланомой с мутантом BRAF должны получать эту комбинацию», — говорит Фридман, который является научным сотрудником дерматологии Гарвардской медицинской школы. «Что действительно впечатляет, так это то, что эти препараты уже находятся в клинике; на самом деле клинические испытания аналогичной комбинации уже проводятся в другом исследовательском центре. Возможно, мы сможем быстро улучшить критерии отбора для этого испытания и выявить пациентов, у которых опухоли могут ответить. "Он добавляет: «Это исследование на самом деле было пилотным проектом для гораздо более масштабных усилий Центра молекулярной терапии по составлению карты ответов на комбинации лекарств в сотнях линий раковых клеток, а не только при меланоме, и поиске новых комбинаций, которые принесут пользу подгруппам пациентов. независимо от того, какой у них тип опухоли.
Поскольку наша коллекция клеточных линий полностью генетически аннотирована, что означает, что мутации и изменения экспрессии в генах каждой линии были задокументированы, мы должны иметь возможность заранее идентифицировать пациентов, которым будет полезно от конкретных комбинаций. Помимо конкретной комбинации, на которой мы сосредоточились, это исследование должно помочь другим понять технические проблемы анализа такого большого набора комбинированных данных ".