Что именно FUS делает с клетками и почему его дисфункция вызывает гибель нейронов при ALS и FTD, долгое время оставалось загадкой. Однако ученые обнаружили доказательства того, что FUS является ключевой частью системы, называемой системой подавления звука, опосредованной микроРНК, которая регулирует клеточную активность, блокируя трансляцию определенных генов в белки.«Тысячи микроРНК работают в клетках как часть этой системы, поэтому наши результаты показывают, что нарушение FUS может привести к широко распространенным сбоям в регуляции нормальной экспрессии генов, что, в свою очередь, может способствовать развитию этих нейродегенеративных заболеваний», — говорится в исследовании. старший автор Джиу Ван, доктор медицинских наук, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии школы Блумберг. «Знание того, как возникают эти заболевания, конечно, должно помочь в разработке стратегий их лечения».
БАС, которым одновременно страдают около 30 000 американцев, характеризуется дегенерацией нейронов, контролирующих мышцы, в головном и спинном мозге, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности. Большинство пациентов умирают в течение нескольких лет после появления первых симптомов.
ЛВД является второй по распространенности деменцией у людей моложе 65 лет после болезни Альцгеймера и в первую очередь связана с дегенерацией нейронов лобных и височных долей с соответствующими нарушениями когнитивных и исполнительных функций. Он прогрессирует до глубокой деменции и неподвижности и обычно заканчивается летальным исходом в течение десяти лет после постановки диагноза.Исследователи впервые связали унаследованные мутации FUS с подмножествами случаев БАС и ЛТД в 2009 году. С тех пор исследования показали, что даже если он не мутирован, белок часто существует в аномальных скоплениях вне ядра клетки, где он обычно работает.
Это говорит о том, что его нарушение является обычным явлением в процессе болезни.Знание того, что FUS обычно делает в клетках, должно дать ключ к разгадке происхождения ALS и FTD.
FUS — это РНК- и ДНК-связывающий белок, работающий в основном в ядре клетки. Было показано, что он участвует в восстановлении повреждений ДНК. Это также было связано с регуляцией экспрессии генов — нарушение FUS вызывает изменения в уровнях некоторых микроРНК, малых молекул РНК, которые помогают регулировать, транслируются ли гены в белки. Но полный набор функций белка и их отношение к БАС и ЛТД никогда не были ясны.
Ван и его коллеги начали свое исследование с открытия, что FUS связывается с белком под названием Argonaute2, членом семейства белков Argonaute. Аргонавты являются ключевой частью системы сайленсинга генов микроРНК в клетках. МикроРНК направляют аргонавтов к конкретным мишеням — РНК-транскриптам генов, называемым информационными РНК, которые обычно транслируются в белки.
Аргонавты уничтожают эти мишени РНК-мессенджера, обычно разрезая их пополам. Система является важным регулятором деятельности клеток, предназначенным для поддержания их здоровья и работы в быстро меняющихся условиях и стрессах. Открытие, что FUS ассоциируется с ключевым белком Argonaute, подсказало Вангу и его команде, что он также может быть важной и центральной частью этой системы.
В дальнейших экспериментах ученые показали, что удаление FUS из клеток или замена его мутантной, связанной с БАС версией, резко снижает активность молчания нескольких микроРНК, мишени которых, как предполагается, вносят вклад в БАС. Воздействие на микроРНК, вероятно, было гораздо шире, поскольку исследователи наблюдали изменения в уровнях сотен транскриптов генов.
Многие из наиболее измененных, как известно, участвуют в важных мозговых процессах, что указывает на то, что они могут оказывать сильное влияние на клетки мозга.Команда показала, что эволюционно отдаленная версия FUS существует у круглого червя C. elegans, широко изученного лабораторного животного, где он необходим для максимальной эффективности опосредованного микроРНК подавления гена. На основании своих экспериментов они пришли к выводу, что FUS играет эту роль и у млекопитающих и выполняет ее как вспомогательный белок, который взаимодействует с Argonaute2, микроРНК и мишенями матричной РНК микроРНК.«Считается, что для белков и микроРНК Argonaute сложно найти мишени для информационной РНК», — говорит Ван. «Наше исследование предполагает, что FUS является частью класса РНК-связывающих белков, которые облегчают это руководство и нацеливание».
Это, в свою очередь, предполагает — и действительно результаты исследования прямо показывают — что нарушение FUS, такое как мутация, связанная с БАС, нарушит основанную на микроРНК регуляцию большого количества генов. Хотя точные причины гибели нейронов при БАС и ЛТД еще не ясны, пораженные клетки могут быть теми, которые особенно уязвимы для этого конкретного типа крупномасштабной дисрегуляции генов.Ван и его коллеги сейчас проводят дальнейшие исследования, чтобы определить, существуют ли другие РНК-связывающие белки, которые обладают такой же функцией-помощником микроРНК.
Если это так, они могут иметь отношение к БАС и другим нейродегенеративным заболеваниям.«Мы заинтересованы в использовании этих исследований для разработки новых биомаркеров нейродегенеративных заболеваний, а также стратегий лечения», — говорит Ван.