В частности, исследование, опубликованное в майском выпуске журнала Nature Immunology под руководством профессора Института Ла Холья Шейна Кротти, доктора философии, и инструктора Кок-Фай Конга, доктора философии, сообщило, что фермент, называемый TANK-связывающей киназой 1 ( TBK1) контролирует созревание антител, связываясь с ключевой сигнальной молекулой, известной как индуцибельный ко-стимулятор Т-клеток или ICOS.Хотя было известно, что ICOS явно важен для большинства функций клеток Tfh, лежащий в основе механизм оставался неясным. Понимание молекулярных деталей того, как ICOS оказывает свое решающее влияние, может позволить ученым манипулировать специфичностью антител для разработки более эффективных вакцин и создания новых методов лечения аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунитет лежит в основе более 80 заболеваний, включая диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и волчанку.
«Клетки Tfh недавно были признаны важными игроками в иммунной системе, и теперь мы знаем, что они необходимы почти для всех реакций антител», — сказал Кротти. «Клетки Tfh контролируют весь процесс генерации антител с высоким сродством, а ICOS — это рецепторная молекула, которая настоятельно необходима для работы клеток Tfh. Поймите ICOS лучше, и вы можете производить больше Tfh, когда это необходимо, и блокировать его, когда это не нужно».Фактически, TBK1 также может способствовать истощающим заболеваниям, таким как БАС (болезнь Лу Герига) и детский энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, если его связь с ICOS каким-то образом запускает активацию В-клеток и выработку специфических антител против собственных клеток организма при БАС или чрезмерная реакция на инвазивные вирусы при детском энцефалите. Знание того, как регулируется ICOS, поможет ученым понять, как возникают эти заболевания, а также поможет в дальнейшей разработке вакцины.
ICOS запускает производство антител, способствуя созреванию клеток Tfh, которые мигрируют в компартменты или фолликулы иммунных органов, таких как селезенки и лимфатические узлы, которые сами по себе заполнены В-клетками. В организме есть миллиарды В-клеток, каждая из которых и ее дочерние клетки распознают что-то другое, поэтому очень немногие из них могут распознать структуру любого данного зародыша.
При контакте с Tfh некоторые В-клетки активируются, мигрируют в область фолликула, называемую зародышевым центром, и начинают быстро делиться под влиянием Tfh. В то время как большинство B-клеток имеют низкое сродство к патогенам, которые могут эффективно отражать относительно слабый вирус, Tfh (при стимуляции ICOS) позволяет избранным, вырабатывающим высокоспецифичные и более реактивные антитела, размножаться и вытеснять своих менее специфичных собратьев. . Выжившие претерпевают последовательные раунды мутаций, что приводит к получению все более и более лучших антител в ходе иммунного ответа.«Мы искали конкретный путь передачи сигналов, влияющий на ICOS», — сказал Конг. «Существует семейство таких молекул контрольных точек, как ICOS, но ICOS обладает способностью, которая не присуща другим молекулам контрольных точек.
Его способность управлять дифференцировкой антител обнаруживается только в ICOS, но не у других членов семейства. Связь между ICOS и TBK1 дает важные ключи к разгадке этой загадки ».Команда Конга и Кротти обнаружила, что ICOS задействует сигнальный фермент TBK1, который активирует определенные гены в клетках Tfh, тем самым начиная весь процесс производства высокоаффинных антител. Команда под руководством доктора Конга определила область молекулы ICOS, которая рекрутирует TBK1, и, более того, нарушение этой области запрещает связь между ICOS и TBK1 и серьезно ухудшает Tfh и, в конечном итоге, продукцию антител.
Следовательно, это может стать важной мишенью для вмешательств по заболеванию или разработки вакцин.В настоящее время исследователи изучают, как можно изменить сигналы ICOS, чтобы уменьшить аутоиммунные расстройства и усилить их для более эффективной разработки вакцины, и начинают исследования того, как передача сигналов ICOS может принести пользу терапии химерных антигенных рецепторов-Т-клеток (CAR-T), которая включает инженерные разработки. собственных иммунных клеток пациента, чтобы распознавать и атаковать их раковые образования.