Ученые из Монреальского неврологического института и больницы Университета Макгилла под руководством Питера Макферсона вместе с сотрудниками из Саудовской Аравии, Иордании, Германии, а также из больницы SickKids и Университета Торонто обнаружили, что причиной тяжелой формы эпилептической энцефалопатии является рецессивными мутациями потери функции в гене DENND5A. Их результаты были опубликованы 17 ноября в Американском журнале генетики человека.Эпилептическая энцефалопатия — редкая, но разрушительная подформа эпилепсии, которая приводит к тяжелым умственным и физическим нарушениям у детей с рождения.
Часто это вызвано неправильным развитием мозга. У людей с эпилептической энцефалопатией, вызванной мутациями в DENND5A, наблюдаются серьезные аномалии в структуре мозга, наряду с кальцификациями в головном мозге и измененными чертами лица.Исследователи выполнили секвенирование всего экзома у троих детей с эпилептической энцефалопатией из двух семей, одной из Саудовской Аравии и другой из Иордании. Обе семьи были кровными родственниками, что означало, что родители были родственниками друг друга.
Это значительно увеличивает вероятность того, что редкие рецессивные мутации, не причиняющие вреда родителям, проявятся в детях. Полное секвенирование экзома, наряду с обширным и сложным генетическим анализом, показало, что рецессивные мутации в DENND5A были ответственны за заболевание, причем саудовская семья и иорданская семья имели разные мутации, но в одном и том же гене DENND5A. Они обнаружили, что мутации в DENND5A приводят к нехватке белка DENND5A, что приводит к недоразвитию центральной нервной системы.
Белок, экспрессируемый геном DENND5A, присутствует на самых высоких уровнях в нервной системе, особенно во время развития мозга, подтверждая доказательства того, что мутации в гене вызывают эпилептическую энцефалопатию.Исследователи обнаружили, что белок DENND5A контролирует движение рецепторов ключевых факторов развития, называемых нейротрофинами. Нарушение функции DENND5A приводит к изменению уровней этих рецепторов, что может объяснить, почему потеря DENND5A приводит к серьезным неврологическим дефектам развития у пациентов.Эпилепсия поражает примерно три процента населения мира, а эпилептическая энцефалопатия — редкая подформа этого заболевания.
Трудно сказать, сколько детей с эпилептической энцефалопатией имеют мутации DENND5A, но теперь, когда ген был идентифицирован как причина, исследователи во всем мире могут начать проверять пациентов на наличие мутаций в этом гене.Это открытие также улучшает наше понимание развития нейронов.
Наблюдение, что мутации с потерей функции в DENND5A вызывают эпилептическую энцефалопатию, предполагает, что белок DENND5A контролирует пути переноса через мембраны, критические для нормального развития нейронов, и усиливает аргумент, что процессы переноса белков в клетках имеют решающее значение для нормального развития и функционирования нейронов.«Наше исследование демонстрирует важность мембранного переноса в развитии нейронов и обеспечивает новый патофизиологический механизм для этого типа заболевания.
Это позволит врачам во всем мире проверить, вызывают ли мутации в DENND5A заболевание у их пациентов, а также предоставить генетические данные. консультирование пострадавших семей », — говорит доктор Чаншуай Хан, ведущий автор исследования.