Эти варианты обнаруживаются в областях генома, которые не отвечают напрямую за кодирующие гены, но вместо этого выполняют регуляторную функцию. Об этих регионах еще мало что известно, однако исследования того, как работают эти варианты, могут в конечном итоге привести к новым подсказкам о том, как человеческие заболевания могут быть поняты на генетическом уровне и, в конечном итоге, контролироваться.«Мы знаем, что многие генетические варианты связаны с различными заболеваниями, но поскольку большинство из них находятся в некодирующей части генома, мы часто не знаем, каковы точные механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций», — объясняет Джудит Заугг, руководившая исследование в EMBL. «Наши результаты и разработанные нами вычислительные подходы означают, что теперь можно будет взять эти варианты и связать их обратно с регуляторной сетью внутри ДНК, чтобы идентифицировать конкретный ген, который с ними связан.
Это могло бы позволить нам разгадать причинные механизмы, лежащие в основе некоторых наследственных заболеваний ".Ключом к процессу являются участки в некодирующей части ДНК, несущие определенные последовательности, называемые энхансерами и промоторами. Они отвечают за активацию экспрессии определенного гена. Промоторы расположены рядом с регулируемым ими геном.
Энхансеры, напротив, могут быть далеко от своего гена-мишени с точки зрения геномного местоположения и могут потребовать физического взаимодействия с промотором гена для распространения сигнала активности. Одна из больших проблем в понимании того, как контролируются гены, — это связать эти энхансеры с их генами-мишенями.
В этом исследовании команда создала молекулярные профили 75 человек, которые были секвенированы в рамках проекта «1000 геномов» — международного сотрудничества по созданию обширного каталога генетических вариаций человека.Они использовали эпигенетические метки для идентификации энхансеров и промоторов в геноме субъектов и с помощью второй технологии (Hi-C) смогли отобразить, как энхансеры и промоторы взаимодействуют в трехмерном пространстве. Помимо построения графика конкретных взаимодействий между промоторами и энхансерами с использованием информации о генотипе, команда смогла найти генетические ассоциации между физически взаимодействующими регионами генома, тем самым предоставив доказательства функционального взаимодействия между энхансерами и промоторами.
Неожиданным открытием было то, что часто с экспрессией генов были связаны не только генетические варианты энхансеров, но и регуляторные элементы в промоторах дистальных генов, которые были физически и генетически связаны с интересующим геном.Известно, что гены физически взаимодействуют с несколькими энхансерами. Кроме того, команда также обнаружила, что некоторые промоторы генетически контролируются двумя или более энхансерами, а это означает, что энхансеры либо работают в комбинации, чтобы влиять на экспрессию генов, либо компенсировать друг друга.
Например, если одному человеку не хватает определенного усилителя, может быть резервный усилитель, который мог бы компенсировать потерю. Такой механизм компенсации мог бы объяснить, почему так трудно идентифицировать причинные варианты сложных генетических заболеваний.
«Подход, который мы использовали, позволяет нам отображать связи между генами и их регуляторными элементами», — говорит Фабиан Груберт, руководивший работой в Стэнфордском университете в лаборатории Майкла Снайдера. «Дальнейшие исследования в различных тканях добавят еще больше деталей к карте и, надеюсь, позволят нам идентифицировать все энхансеры и промоторы, которые влияют на один ген в разных условиях».