«По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, у мужчин почти в четыре раза больше шансов иметь аутизм, чем у женщин, но причина такой сексуальной предвзятости до сих пор остается загадкой», — сказал Ху, профессор биохимии и молекулярной медицины в школе GW. медицины и наук о здоровье. «Наши исследования показывают, что недостаточность экспрессии RORA в мозге может иметь большее влияние на мужчин, что может способствовать известному половому смещению при аутизме несколькими способами».В предыдущих исследованиях Ху и ее группа сообщили, что RORA является новым геном-кандидатом на аутизм и регулируется в противоположных направлениях мужскими и женскими гормонами. Позже они показали, что RORA, рецептор ядерного гормона, который функционирует как фактор транскрипции, потенциально может регулировать транскрипцию более 2500 генов, в том числе более 400 генов, уже связанных с аутизмом.
Это открытие предполагает эффект домино, при котором дефицит RORA может влиять на многие гены аутизма. Среди генов, которые они подтвердили в качестве транскрипционных мишеней RORA, есть ген ароматазы, фермента, который превращает мужские гормоны в женские. Таким образом, дефицит RORA связан с дефицитом ароматазы, что, в свою очередь, может привести к повышению уровня тестостерона, предполагаемому фактору риска аутизма.
Используя генетически идентичную модель мышей для уменьшения вклада генетической гетерогенности в экспрессию генов, что типично для людей, группа наблюдала вдвое более высокий уровень экспрессии RORA во фронтальной коре головного мозга самок мышей по сравнению с самцами мышей. Более того, корреляция между RORA и экспрессией целевого гена в коре головного мозга намного выше у самцов мышей.
Они также обнаружили сильную положительную корреляцию между уровнями RORA и белков ароматазы в лобной коре головного мозга мужчин и женщин без расстройства аутистического спектра и мужчин с расстройством аутистического спектра. Однако эта сильная корреляция между уровнями RORA и ароматазы не наблюдалась у женщин с расстройством аутистического спектра, что позволяет предположить, что у них могут быть компенсаторные механизмы для регулирования генов-мишеней RORA для компенсации дефицита RORA.
«В целом, это исследование предполагает, что дефицит RORA может иметь большее влияние на мужчин не только потому, что у мужчин изначально более низкие исходные уровни RORA в мозге, но также потому, что экспрессия связанных с аутизмом генов может быть более тесно связана с более низкое выражение RORA у мужчин », — сказал Ху. «Это дает еще одно правдоподобное объяснение половых различий в предрасположенности к аутизму».