Исследование, проведенное под руководством Марка Кана, доктора медицины, профессора сердечно-сосудистой медицины, предполагает, что изменение микробиома у пациентов с СКК может быть эффективным лечением этого цереброваскулярного заболевания. Заболевание СКК, которое встречается примерно у одного из 100–200 человек, может проявляться в двух формах.
Один из них носит спорадический характер, составляет 80 процентов случаев и чаще всего встречается у пожилых людей. Остальные 20 процентов — это семейные, унаследованные случаи.
В 2016 году лаборатория Кана открыла молекулярный механизм в эндотелиальных клетках, который лежит в основе образования CCM. В текущем исследовании Nature команда обнаружила, что этот молекулярный путь активируется TLR4, рецептором бактериальной молекулы липополисахарида (LPS). Активация TLR4 на эндотелиальных клетках головного мозга с помощью LPS значительно ускоряет образование CCM. И наоборот, если TLR4 был удален из эндотелиальных клеток генетически или если мышей лечили препаратами, блокирующими функцию TLR4, образование CCM предотвращается.
Поскольку TLR4 в первую очередь реагирует на LPS грамотрицательных бактерий, Алан Танг, аспирант лаборатории Кана, предположил, что бактерии из кишечного микробиома животного могут управлять образованием CCM. Чтобы проверить эту теорию, он исследовал формирование CCM у мышей, которые содержались в стерильных условиях (в сотрудничестве с Детской больницей Филадельфии через основной центр программы PennCHOP Microbiome Program) или лечились антибиотиками, чтобы уменьшить количество бактерий, живущих в кишечнике. . В обоих случаях образование CCM было резко снижено, что демонстрирует ключевую роль бактерий в патологии заболевания CCM.Затем команда исследовала доказательства того, что бактериальная передача сигналов LPS-TLR4 может также поддерживать образование CCM у пациентов-людей. Они работали с исследователями из Университета Нью-Мексико (UNM) и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), которые изучили несколько сотен пациентов, которые несут идентичную мутацию в одном гене CCM, но демонстрируют широко варьирующее течение болезни.
«Некоторые из этих пациентов переносят тяжелый инсульт к двухлетнему возрасту, а у других симптомы отсутствуют в течение всей жизни», — сказал Кан. «Что делает исход болезни таким изменчивым?»Работая с командой из UNM и UCSF, они обнаружили, что генетические вариации, которые повышают количество продуцируемого TLR4, связаны с более высоким числом поражений CCM, предполагая, что ключевая роль передачи сигналов LPS-TLR4, выявленной у мышей, также присутствует у людей. .Эти исследования выявили неожиданную прямую связь между микробиомом и распространенным цереброваскулярным заболеванием. «Это говорит о том, что методы лечения, предназначенные для блокирования передачи сигналов TLR4 или изменения микробиома, могут быть использованы для лечения этого заболевания», — сказал Кан.
Эти исследования были частично поддержаны Национальными институтами здравоохранения (R01HL094326, P01NS092521) и пилотной программой PennCHOP Microbiome Program Грант на получение технико-экономического обоснования.