«Текущие методы лечения этой формы лимфомы в большинстве случаев не работают. Однако теперь, когда мы знаем мутации, которые вызывают значительный процент случаев, мы можем представить себе новый персонализированный геномный подход к лечению ALK-отрицательных ALCL. — сказал руководитель совместного исследования Рауль Рабадан, доктор философии, доцент кафедры системной биологии и биомедицинской информатики Колумбийского университета. Другой руководитель совместного обучения — Джорджио Ингирами, доктор медицины, из Медицинского колледжа Вейл Корнелл.Ежегодно диагностируется около 70 000 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ); На долю ALCL приходится около 3 процентов из них.
Пациенты с системным ALCL (заболевание, распространившееся на несколько участков тела) делятся на две группы в зависимости от того, экспрессируют ли их клетки аномальную форму белка ALK (киназа анапластической лимфомы). ALK-положительные лимфомы, как правило, хорошо поддаются химиотерапии, при этом показатель долгосрочной выживаемости без признаков заболевания составляет более 70 процентов. Известно, что эти лимфомы возникают в результате слияния двух генов, в результате которого образуется аномальный белок, активирующий третий ген, STAT3. Пациенты с ALK-отрицательными лимфомами имеют худший прогноз с показателем долгосрочной выживаемости менее 50 процентов.
О причине этой формы заболевания известно очень мало.Чтобы узнать больше о генетике ALCL, доктор Рабадан и его коллеги секвенировали экзомы (кодирующую белок часть геномов) и РНК опухолевых клеток у 155 пациентов с ALCL и 74 контрольных пациентов (пациентов с другими формами лимфомы). . Команда обнаружила мутации в JAK1 или STAT3 примерно у 20 процентов из 88 пациентов с ALK-отрицательной ALCL. Из этих 20 процентов 38 процентов имели мутации в обоих генах.Мутации JAK1 или STAT3 могут вызывать аномальную активацию сигнального пути JAK / STAT3, который передает химические сигналы извне клетки генам в ядре клетки.
Сверхактивация этого пути связана с различными формами рака.Исследователи также обнаружили наличие нескольких новых слияний генов, некоторые из которых, по-видимому, активируют путь JAK / STAT3.
Пациенты с этими слияниями генов не имели мутаций JAK1 или STAT3, что позволяет предположить, что слияния являются независимой причиной ALK-отрицательной ALCL.Чтобы подтвердить, могут ли мутации JAK1 и STAT3 вызывать ALK-отрицательный ALCL, исследователи индуцировали эти мутации в нормальных клетках человека.
Мутации привели к появлению больных клеток.Наконец, исследователи протестировали ингибиторы пути JAK / STAT3 на мышах, которым имплантировали опухоли, полученные от пациентов с ALK-отрицательным ALCL.
Рост опухоли был значительно подавлен по сравнению с контролем. «Наши результаты показывают, что препараты, нацеленные на путь JAK / STAT3, предлагают жизнеспособную терапевтическую стратегию в подгруппе пациентов с ALCL», — сказал д-р Рабадан. «Пара ингибиторов JAK / STAT3 была одобрена FDA для лечения псориаза и ревматоидного артрита, и еще несколько в настоящее время проходят клинические испытания. Они могут быть протестированы на пациентах, чей генетический профиль совпадает с теми, которые мы определили в нашем исследовании».