Этот механизм может иметь решающее значение для того, чтобы раковые клетки могли противостоять огромному стрессу, которому они подвергаются, поскольку они быстро делятся и их метаболизм ускоряется.Главный выключатель, описанный сегодня (в четверг) в журнале Cell, по-видимому, играет ключевую роль в развитии рака легких и груди и может стать многообещающей мишенью для будущих противораковых препаратов.Ученые из Института исследований рака в Лондоне показали, как молекула под названием Brf2 действует как химический сенсор и отключает активность генов, когда нормальные клетки подвергаются метаболическому стрессу.

Это, в свою очередь, приводит к гибели нормальных клеток, не позволяя им страдать от потенциально опасных мутаций в результате стресса, в котором они находятся.Исследователи считают, что раковые клетки могут преодолеть этот триггер гибели клеток, производя больше Brf2, что позволяет им выживать и накапливать мутации, даже когда они находятся в состоянии значительного стресса.

Уже было известно, что раковые клетки могут противостоять более высоким уровням метаболического или окислительного стресса, чем нормальные клетки, но до сих пор мало что было известно о том, как они могут это делать.

Новое исследование финансировалось самим Институтом исследований рака (ICR) при дополнительной поддержке Исследовательского совета биотехнологии и биологических наук.Ученые ICR заинтересовались Brf2, когда исследования показали, что некоторые виды рака, в частности рак легких и груди, имеют повышенный уровень белка.

Было неясно, было ли это случайным, или Brf2 играл критическую роль в развитии рака.Исследователи использовали рентгеновскую кристаллографию для тщательного изучения трехмерной структуры Brf-2, когда белок распознавал определенные последовательности ДНК. Это ключевой механизм активации РНК-полимеразы III — части клеточного механизма, который включает определенные важные гены в клетке.Исследователи обнаружили, что в структуре белка есть непредсказуемая часть, используемая для «ощущения» уровней окислительного стресса.

Вмешательство в эту часть структуры путем имитации стресса останавливает взаимодействие Brf2 с другими белками и предотвращает активацию РНК-полимеразы III.

Это, в свою очередь, остановило активацию определенных генов и спровоцировало гибель клеток.Исследователи обнаружили, что увеличение количества Brf2 снижает вероятность гибели раковых клеток в условиях окислительного стресса, а снижение его уровня увеличивает вероятность их смерти.Некоторые раковые клетки гораздо больше зависят от Brf2, чем нормальные клетки, что делает его потенциальной новой мишенью для лечения рака.

Доктор Алессандро Ваннини, руководитель группы структурной биологии Института исследований рака в Лондоне, сказал:«Мы были заинтригованы белком Brf2, потому что он обнаружен в высоких концентрациях при многих типах рака, включая рак груди и легких, но никто не знал почему.«То, что мы обнаружили, нас очень удивило.

Оказалось, что белок Brf2 является датчиком метаболического стресса клеток и действует как главный переключатель, включающий и выключающий активность генов и определяющий, будут ли клетки жить или умереть.«Раковые клетки процветают в условиях стресса, и мы думаем, что производство большего количества белка Brf2 может защитить их и сохранить жизнь.

Это не только позволяет раковым клеткам продолжать делиться, но и увеличивает вероятность того, что они выдержат еще больше мутаций, вызывающих рак».Профессор Пол Воркман, исполнительный директор Института исследований рака в Лондоне, сказал:«Это важное фундаментальное исследование, раскрывающее как структуру, так и функцию удивительного белка, который, по-видимому, играет решающую роль в выживании раковых клеток. Некоторые раковые клетки, по-видимому, в большей степени зависят от белка Brf2, чем здоровые клетки, и это может сделать его многообещающей мишенью для лечения рака в будущем ».