Ферменты, такие как PRC1, включают или выключают активность генов в клетке, манипулируя отдельными хромосомными единицами, называемыми нуклеосомами. «Нуклеосома — ключевая мишень ферментов, которые проводят генетические процессы, важные для жизни», — сказал Сонг Тан, профессор биохимии и молекулярной биологии Университета Пенсильвании и руководитель исследовательской группы.Ученые из Пенсильвании получили первую кристаллическую структуру фермента регуляции генов, когда он работает с нуклеосомой. Изображение показывает ранее неизвестную информацию о том, как фермент прикрепляется к своей нуклеосомной мишени. До этого исследования ученые не могли точно представить, как связанные с раком ферменты в группе PRC1 взаимодействуют с нуклеосомой, чтобы контролировать активность генов.
Это исследование также является первым, чтобы определить кристаллическую структуру многосубъединичного белкового комплекса, связанного с нуклеосомой, которая сама по себе представляет собой сложную сборку ДНК и 4 гистоновых белков.Это исследование является кульминацией более чем 12-летних исследований лаборатории Тана, направленных на получение изображения этого важного класса ферментов, связанных с нуклеосомой. Его лаборатория ранее определила первую структуру другого белка, связанного с нуклеосомами, RCC1. «Это вторая важная структура из лаборатории Тан на сегодняшний день, состоящая из нуклеосомы в комплексе с белком, который, как известно, взаимодействует с хроматином и изменяет его поведение, что, в свою очередь, может влиять на экспрессию генов человека», — сказал Питер Преуш, доктор философии, из Национальный институт общих медицинских наук при Национальном институте здравоохранения, который частично профинансировал исследование. «Наряду с предыдущей работой доктора Тана, подробно описывающей нуклеосому, связанную с ключевым регуляторным белком, RCC1, эта новая структура дополняет наши знания о том, как белки могут регулировать структуру и функцию нашего генетического материала».Исследовательский проект был предложен и выполнен членом команды Робертом К. МакГинти, докторантом Дэймона Руньона в Пенсильвании.
МакГинти и Райан К. Хенрици, студенты Пенсильванского государственного университета с отличием Шрейера, вырастили кристаллы фермента PRC1, связанного с нуклеосомой. Затем команда решила трехмерную структуру этой большой молекулярной сборки с помощью рентгеновской кристаллографии. «Мы в восторге от этой кристаллической структуры, потому что она предоставляет новые парадигмы для понимания того, как функционируют ферменты хроматина», — сказал МакГинти.
Исследование, проведенное в Центре регуляции эукариотических генов Пенсильванского государственного университета, дает неожиданное представление о работе белка-супрессора опухоли, связанного с раком молочной железы BRCA1. Как и PRC1, BRCA1 представляет собой фермент хроматина, который обладает аналогичной активностью в отношении нуклеосомы. Тан сказал: «Наше исследование предполагает, что BRCA1 и PRC1 используют аналогичный механизм для прикрепления к нуклеосоме».
Тан и его команда сейчас работают над визуализацией того, как BRCA1 и другие ферменты хроматина, связанные с заболеванием, взаимодействуют с нуклеосомой.