Ученые медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв продемонстрировали на лабораторных животных динамику регенерации специфического сигнального белка, хемокина 2 класса C-C (CCL2). CCL2 отправляет воспалительные иммунные клетки (макрофаги) в скопления периферических нервных клеток, чтобы способствовать восстановлению и запускать экспрессию генов, которая приводит к новому росту нервных клеток. Результаты исследования были опубликованы в Интернете в середине ноября и будут опубликованы в январском выпуске журнала Experimental Neurology за 2016 год.
«Мы рады нашим открытиям, потому что у нас не было причин ожидать, что просто экспрессии хемокина CCL2 будет достаточно для стимуляции регенерации нервов», — сказал старший автор Ричард Э. Зигмонд, доктор философии, профессор нейробиологии и патологии, Школа Университета Кейс Вестерн Резерв. Медицина. «Замечательно, что CCL2 должен быть таким мощным».После травмы CCL2 влияет на работу кластеров периферических нервных клеток, известных как ганглии, и нервных волокон, расположенных дистальнее места повреждения.
Каждая периферическая нервная клетка имеет основное тело и хвостовое расширение, известное как аксон. Что касается сенсорных нервных клеток, аксон расщепляется после выхода из тела клетки, при этом одна часть выступает из тела нервной клетки для захвата ощущений, а другая передает информацию в спинной и головной мозг.После повреждения области периферических нервов CCL2 сигнализирует макрофагам о перемещении в поврежденные области аксонов и удалении клеточного мусора, освобождая путь для роста новых аксонов. CCL2 также сигнализирует макрофагам о входе в поврежденные области ганглиев, в которых находятся отдельные нервные клетки, что также способствует регенерации нервов.
По крайней мере частично, регенерация также происходит потому, что макрофаги запускают гены, которые способствуют росту новых аксонов.Последнее исследование Зигмонда продемонстрировало работу этого механизма CCL2 на лабораторных животных. В одном эксперименте старший аспирант Джон Ниеми ввел здоровым мышам дикого типа вирус, предназначенный для запуска экспрессии CCL2. Повышение экспрессии CCL2 у этих мышей привело к большему накоплению макрофагов через три недели в ганглиях задних корешков, кластере сенсорных нервных клеток, которые проецируются как в периферические области, так и в центральную нервную систему.
Увеличение количества макрофагов, в свою очередь, привело к большему разрастанию нейронов, что положило начало регенерации нервов.Однако опыт был совершенно другим в другой группе мышей, лишенных рецептора (CCR2), который позволяет CCL2 действовать.
Без рецептора такой же всплеск накопления макрофагов просто не происходил бы у мышей с дефицитом CCR2. У этих животных был лишь скудный рост нервов, что не соответствовало регенерации нервов, наблюдаемой у мышей дикого типа.«Мы провели те же эксперименты на другом типе мышей и обнаружили такую же корреляцию», — сказал Зигмонд. «Если макрофаги не попадают в ганглии, то регенерация существенно затрудняется.
Мы обнаружили, что это верно в отношении сенсорных и симпатических нейронов. Мы пришли к выводу, что существует корреляция между проникновением макрофагов в ганглии и регенерацией нервов».Исследователи также продемонстрировали роль сверхэкспрессии CCL2 в измененной экспрессии генов.Исследователи проверили изменения в экспрессии определенных генов путем скрининга молекул мРНК, связанных с регенерацией нервов у животных, у которых избыточная экспрессия CCL2 вызвала рост нейронов.
Произошли изменения в одной мРНК и одном белке — мРНК фактора ингибирования лейкемии (LIF) и нейронального pSTAT3 (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции 3). Эти особые молекулы действуют на клетки, экспрессируя гены, важные для инструктирования нейронов к росту. Вызывая накопление макрофагов, CCL2 увеличивает уровни мРНК LIF и pSTAT3, что приводит к повышенной регенеративной способности нейронов ганглиев задних корешков.
Чтобы проверить свою гипотезу, группа заблокировала активацию передачи сигналов LIF с помощью ингибиторов активации STAT3. Ингибирование активации STAT3 не приводило к увеличению роста нейритов, несмотря на увеличение CCL2, которое обычно увеличивало бы рост нейронов ганглиев задних корешков.
Открытия Зигмонда и других исследователей пролили новый свет на воспаление. Вместо того, чтобы бороться с воспалением в самом начале повреждения периферического нерва, возможно, разрешение ограниченного посттравматического воспаления может быть терапевтическим для стимуляции регенерации нейронов.
Эти данные о CCL2 также могут иметь значение для заболеваний, поражающих периферические нервы.«Мы пришли к выводу, что иммунная система и нервная система взаимодействуют благоприятным образом, создавая вызванное макрофагами воспаление и способствуя регенерации нервов», — сказал Зигмонд. «Это происходит вокруг тел клеток.
В клетке что-то происходит в ответ на активность макрофагов, помимо воздействия макрофагов на поврежденный дистальный аксон нерва».