Многие генетические варианты были связаны с аутизмом, но лишь немногие из них достаточно сильны, чтобы вызвать расстройство сами по себе. Среди этих вариантов мутации в гене Shank3 являются одними из самых распространенных и встречаются примерно у 0,5% людей с аутизмом.
Ученые знают, что Shank3 помогает клеткам реагировать на входные данные от других нейронов, но поскольку есть два других белка Shank, и все три могут замещать друг друга определенным образом, было трудно точно определить, что делают белки Shank.«Он явно регулирует что-то в нейроне, который получает синаптический сигнал, но некоторые люди находят одну роль, а некоторые — другую», — говорит Трой Литтлтон, профессор кафедры биологии и мозговых и когнитивных наук Массачусетского технологического института. Институт обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института и старший автор исследования. «Есть много споров о том, что на самом деле он делает с синапсами».Ключ к исследованию заключается в том, что у плодовых мушек, которых лаборатория Литтлтона использует для изучения синапсов, есть только одна версия гена Шанка.
Выключив этот ген, исследователи удалили из мух весь белок Shank.«Это первое животное, из которого мы полностью удалили все белки семейства Шенков», — говорит Кэтрин Харрис, научный сотрудник Института Пикауэра и ведущий автор статьи, опубликованной 25 мая в журнале Journal of Neuroscience.Синаптическая организация
Ученые уже знали, что белки Shank являются каркасными белками, что означает, что они помогают организовать сотни других белков, обнаруженных в синапсе постсинаптической клетки — клетки, которая получает сигналы от пресинаптической клетки. Эти белки помогают координировать реакцию клетки на входящий сигнал.«Шанк — это, по сути, узел для передачи сигналов», — говорит Харрис. «Он привлекает множество других партнеров и играет организационную роль на постсинаптической мембране».У плодовых мушек, лишенных белка Shank, исследователи обнаружили два драматических эффекта.
Во-первых, в постсинаптических клетках было намного меньше бутонов, которые являются участками высвобождения нейромедиаторов. Во-вторых, многие бутоны, которые образовались, не были должным образом разработаны; то есть они не были окружены всеми обычно встречающимися там постсинаптическими белками, которые необходимы для ответа на синаптические сигналы.В настоящее время исследователи изучают, как это сокращение функциональных синапсов влияет на мозг. Литтлтон подозревает, что развитие нервных цепей может быть нарушено, что, если то же самое и у людей, может помочь объяснить некоторые симптомы, наблюдаемые у аутичных людей.
«Во время критических периодов социального и языкового обучения мы изменяем наши связи, чтобы управлять моделями взаимодействия, которые реагируют на вознаграждения, языковые и социальные взаимодействия», — говорит он. «Если Шэнк делает аналогичные вещи в мозге млекопитающих, можно представить себе, что эти цепи потенциально формируются относительно нормально на раннем этапе, но если они не смогут должным образом созреть и сформировать нужное количество связей, это может привести к множеству поведенческих дефектов. "Однако установить точную связь с симптомами аутизма в исследованиях плодовых мух будет сложно.«Хотя основные молекулярные машины, которые позволяют нейронам взаимодействовать между дрозофилами и людьми, очень консервативны, анатомия различных цепей, которые формируются в процессе эволюции, весьма различна», — говорит Литтлтон. «Трудно перейти от синаптического дефекта у мухи к фенотипу, похожему на аутизм, потому что цепи очень разные».
Неожиданная ссылкаИсследователи также впервые показали, что потеря Shank влияет на хорошо известный набор белков, которые составляют сигнальный путь Wnt (также известный как Wingless). Когда белок Wnt связывается с рецептором в клетке, он инициирует серию взаимодействий, влияющих на то, какие гены включены.
Это, в свою очередь, способствует многим клеточным процессам, включая эмбриональное развитие, регенерацию тканей и образование опухолей.Когда Shank отсутствует у плодовых мушек, передача сигналов Wnt нарушается, потому что рецептор, который обычно связывается с Wnt, не может быть интернализован клеткой.
Обычно небольшой сегмент активированного рецептора перемещается в ядро клетки и влияет на транскрипцию генов, способствующих созреванию синапсов. Без Shank передача сигналов Wnt нарушается, и синапсы полностью не созревают.
Это открытие открывает возможность лечения аутизма лекарствами, которые способствуют передаче сигналов Wnt, если такая же связь обнаружена у людей.«Поскольку связь с передачей сигналов Wnt является новой и не была обнаружена в исследованиях на млекопитающих, мы действительно надеемся, что это может вдохновить людей на поиск связи с передачей сигналов Wnt в моделях млекопитающих, и, возможно, это может предложить еще один путь к тому, как потеря Шэнка можно было бы противодействовать », — говорит Харрис.