Дуэль главных регуляторов воспаления: идеи для открытия лекарств: рецептор глюкокортикоидов связывается как мономер с сайтами NF-kappaB

Результаты были недавно опубликованы в Nature Communications.Дексаметазон — это синтетический глюкокортикоидный гормон, используемый для лечения таких состояний, как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и рак. Он имитирует действие естественного гормона кортизола.

И кортизол, и синтетические гормоны действуют, связывая белок глюкокортикоидного рецептора (GR).GR может связывать ДНК двумя способами.

На некоторых участках он объединяется в пары или «димеризуется» — включая гены. В других случаях он связывается по одному, выключая гены. Считается, что для лекарств, нацеленных на GR, побочные эффекты возникают из-за включения генов, участвующих в таких процессах, как метаболизм и рост костей, в то время как желаемые противовоспалительные эффекты возникают в основном из-за отключения генов воспалительной и иммунной системы.

В своей новой статье доктор философии Эрик Ортлунд и его коллеги сообщают, что способность GR напрямую связывать ДНК распространяется шире, чем считалось ранее. Первым автором является Уилл Хадсон, доктор философии, ранее учившийся в аспирантуре Ортлунда, а теперь научный сотрудник лаборатории Рафи Ахмеда в Центре вакцин Эмори.

Известно, что GR взаимодействует с другим важным семейством ДНК-связывающих белков, главными регуляторами воспаления, которые вместе называются NFkB. Команда Ортлунда обнаружила, что GR может напрямую связываться по одному со многими из тех же участков ДНК, с которыми взаимодействует NFkB.«Этот тип взаимодействия, при котором GR действует по одному, — мы думаем, что это поддаётся наркотикам», — говорит Ортлунд, доцент кафедры биохимии Медицинской школы Университета Эмори.Он добавляет, что результаты работы могут привести к переосмыслению нескольких исследований в области регуляции воспалительных генов.

Ранее предполагалось, что GR взаимодействует с сайтами NFkB посредством «привязки» на основе белок-белковых взаимодействий.Ортлунд отмечает, что мутации, которые препятствуют способности GR к димеризации, не влияют на его способность подавлять воспаление. С другой стороны, мутации, которые нарушают его способность связывать ДНК, препятствуют как его активирующим, так и репрессивным функциям.Исследователи измерили сродство между белком GR и ДНК в сайтах связывания NFkB и показали, что оно похоже на другие гормональные взаимодействия, которыми GR был хорошо известен.

Они также исследовали способ взаимодействия между белком GR и сайтами связывания NFkB, используя как рентгеновскую кристаллографию, так и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Они показали, что GR связывает эти сайты по одному в области, которая фактически находится между двумя участками ДНК, с которыми контактирует сам NFkB.

Происходят ли в клетках такие же взаимодействия? Хадсон, Ортлунд и его коллеги повторно проанализировали данные других, чтобы показать, что прямое однократное связывание ДНК с помощью GR может быть ответственным за репрессию многих генов воспаления.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.