Теперь новые результаты показывают, что комбинированная терапия двумя miRNA, let-7 и miR-34, подавляла рост опухоли в животной модели немелкоклеточного рака легкого, предлагая многообещающие терапевтические возможности для этого чрезвычайно агрессивного злокачественного новообразования.В настоящее время опубликовано онлайн в журнале Oncogen, исследование предоставляет два важных примера фундаментальных научных открытий, которые попадают в клиническую практику, и предлагает возможность менее токсичного и более прямого метода воздействия на несколько биологически значимых путей, к которым опухолевые клетки стали зависимыми. .«Таргетные методы лечения рака часто используются в комбинациях, чтобы помочь компенсировать первичную или вторичную резистентность», — объясняет соавтор исследования Фрэнк Слэк, доктор философии, директор Института РНК-медицины (iRM) онкологического центра Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконис (BIDMC). ), который проводил работу в Йельском университете вместе с Андреасом Бадером, доктором философии, и коллегами из Mirna Therapeutics, Остин, Техас. «Мы знаем, что miRNAs нацелены на многие онкогены. Поэтому мы предположили, что комбинация двух miRNA может аналогичным образом компенсировать устойчивость».Рак легкого является ведущей причиной смертей, связанных с раком, во всем мире, а немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет основную часть вновь выявленных случаев рака легких.
«НМРЛ чрезвычайно агрессивен из-за накопления мутаций, влияющих на пути рака, RAS и p53», — говорит Слэк. Мутация K-RAS обнаруживается примерно у 25 процентов пациентов с НМРЛ, а мутация p53 — примерно у 50 процентов этих людей. В настоящее время нет одобренных препаратов, эффективных для таких пациентов.
Предыдущая работа Slack и Bader показала, что miRNA let-7 и miR-34 действуют как супрессоры опухолей.«Наши и другие исследовательские группы обнаружили, что обе эти miRNA могут подавлять рост опухоли в различных модельных системах клеток и животных при использовании в качестве терапевтических агентов», — говорит Слэк. «Поскольку образование опухоли в этой модели НМРЛ зависит от двух или более сигнальных путей, и поскольку let-7 и miR-34 репрессируют разные онкогены, мы исследовали, может ли объединение let-7 и miR-34 в одно терапевтическое средство быть еще более эффективным. "Slack совместно с Гэри Рувкуном, доктором философии, открыл let-7 на модели C. elegans в 2000 году и показал, что let-7 кодирует не типичный ген, кодирующий белок, а микро-РНК. После секвенирования генома человека исследователям не потребовалось много времени, чтобы найти гомолог гена в геноме человека, и let-7 стала первой известной человеческой miRNA.
«Мы рано поняли, что сниженная экспрессия let-7 вызывает неконтролируемое деление стволовых клеток, что является одним из признаков рака», — объясняет он. Когда лаборатория Слэка в Йельском университете провела генетический скрининг в поисках супрессоров мутантного фенотипа let-7, одним из появившихся генов был RAS, хорошо известный онкоген, который способствует пролиферации клеток.
Вместе с учеными Mirna Therapeutics группа Slack протестировала терапевтические составы миРНК, предоставленные компанией, на генно-инженерных моделях рака легких на животных. В этой новой статье они сообщают, что внутривенное введение let-7 липосомной наночастицей может напрямую доставлять miRNA к опухолям в легких.МикроРНК miR-34, также впервые обнаруженная у C. elegans, как известно, является последующим эффектором p53, так называемого «хранителя генома».«Поскольку потеря p53 распространена при многих различных типах рака, мы изучили роль miR-34 при раке легких», — говорит Слэк.
Исследователи использовали те же липосомальные наночастицы для доставки miR-34 путем внутривенного введения в модель опухоли легких и снова продемонстрировали эффективность в подавлении рака.«Итак, мы подумали:« А что, если бы мы попробовали обе эти микроРНК вместе? », — говорит Слэк. Исследователи приняли половину дозы каждого из них и показали, что они эффективны, продемонстрировав, что комбинация этих двух биологически значимых miRNA, подавляющих опухоль, превосходит их способность подавлять экспрессию онкогенов, предотвращать пролиферацию и инвазию раковых клеток в культуру, ингибировать пролиферация опухоли в мышиной модели НМРЛ и дает преимущество в выживаемости.
«Половина дозы каждой из этих микроРНК была способна подавлять соответствующие биологические мишени в клетках и in vivo и хорошо переносилась животными», — отмечает Слэк. «Мы провели эти своевременные исследования in vivo с использованием липосомального агента доставки микроРНК, который уже прошел клинические испытания, что могло бы ускорить внедрение этого комбинаторного терапевтического подхода к миРНК в клинике».