Изменение гена LMO1 приводит к появлению «супер-энхансера», управляющего аномально повышенной биологической активностью гена, что приводит к образованию и прогрессированию опухоли. Хотя это открытие не поддается немедленному лечению этого подтипа нейробластомы с высоким риском, более глубокое понимание этих точных молекулярных событий может потенциально привести к новым методам лечения.
«Рак в целом и нейробластома в частности имеют сложное происхождение», — сказал старший автор Джон М. Марис, доктор медицины, детский онколог Детской больницы Филадельфии (CHOP). «Нечасто обнаруживают варианты причинных генов при раке, особенно в одном основании в такой последовательности ДНК, как эта». Изменение одного основания ДНК называется однонуклеотидным полиморфизмом или SNP.Исследование появилось в Интернете в журнале Nature.Рак периферической нервной системы, который обычно возникает в виде солидной опухоли в груди или животе ребенка, нейробластома является наиболее распространенным раком у младенцев.
На его долю приходится непропорционально большая доля смертей от рака у детей.Марис и его коллеги, включая соавторов Дерека А. Олдриджа, доктора медицинских наук. кандидат и доктор Эндрю Вуд, доцент Оклендского университета в Новой Зеландии, основанные на исследовании ассоциации генома 2011 года, опубликованном в Nature командой Мариса. Это исследование показало, что общие SNP в гене LMO1 управляют восприимчивостью и прогрессированием нейробластомы за счет аномального изменения транскрипции гена, части процесса, посредством которого информация, закодированная в ДНК, выполняет биологические функции. Новое исследование было направлено на определение точного варианта ДНК и изучение молекулярных механизмов, приведенных в движение этим изменением.
Составив карту того, как ДНК взаимодействует с регуляторными белками, которые контролируют транскрипцию, исследователи сузили виновника до места, где одно основание ДНК, гуанин, управляет активностью суперэнхансера, усиливая экспрессию гена LMO1 и вызывая образование и бесконтрольный рост опухолей.Исследователи также обнаружили, что еще одно генетическое изменение имеет положительный эффект: если основание ДНК в указанном месте представляет собой другую букву генетического алфавита, тимин вместо гуанина, он защищает от нейробластомы.
Исследования генов в человеческих популяциях показывают, что этот защитный вариант гена возник после миграции предков человека из Африки, сотни тысяч лет назад.За прошедшие годы исследователи из CHOP обнаружили множество генов, способствующих развитию нейробластомы, и продолжают искать инновационные методы лечения агрессивных подтипов сложного заболевания с высоким риском.Неизвестно ни одно из существующих лекарств, ингибирующих специфические белки, которые аномально функционируют в нейробластоме, управляемой LMO1.
Однако, добавляет Марис, другие компоненты этого биологического пути могут стать привлекательными мишенями для лечения: «Лекарства, которые ингибируют другие части механизма транскрипции генов, могут предложить новые потенциальные методы лечения этого агрессивного подмножества нейробластомы». Дальнейшие исследования в CHOP будут следовать этой стратегии.
Исследования Олдриджа по супер-энхансеру были отмечены в прошлом месяце Международным обществом детской онкологии, которое вручило ему 30-ю ежегодную премию Schweisguth, присуждаемую за лучшую научную статью стажера в детской онкологии.