Исследование показало, что когда рецептор андрогенов (AR) связывается с тестостероном или дигидротестостероном, активированный рецептор, как и ожидалось, связывается с сегментами ДНК, называемыми элементами андрогенного ответа.Но когда рецептор связывается с одним из двух антиандрогенных препаратов, бикалутамидом или энзалутамидом, он затем связывается с разными последовательностями ДНК и активирует совершенно разные наборы генов, включая онкогены, способствующие развитию рака.Исследователи назвали эти недавно открытые участки связывания AR на ДНК «элементами антиандрогенного ответа» и показали, что они активируют гены, которые могут способствовать прогрессированию опухоли во время лечения антиандрогенами.
Результаты, опубликованные в EMBO Journal, предполагают, что лечение рака простаты антиандрогенными препаратами должно включать агенты, нацеленные на регулируемые антиандрогенами онкогены.«Открытие элементов антиандрогенного ответа было совершенно неожиданным», — говорит главный исследователь и исследователь OSUCCC Джеймс Цяньбен Ван, доктор философии, доцент молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики.
Он отметил, что известно, что антиандрогенные агенты действуют, конкурируя с андрогенами за связывание с AR, таким образом подавляя андроген-индуцированную экспрессию генов.«Но мы обнаружили, что антиандрогены также могут запускать AR для связывания с последовательностями ДНК, которые явно отличаются от элементов ответа на андрогены, и, таким образом, регулируют гены, имеющие отношение к развитию рака простаты», — говорит Ван.Рак простаты — это наиболее часто диагностируемый вид рака у мужчин. По оценкам, в 2015 году в США ожидается 220 800 новых случаев заболевания, а также 27 540 случаев смерти от этой болезни.
При запущенном гормонозависимом раке простаты гормонально-активируемый рецептор андрогена вызывает рост опухоли. Антиандрогенные препараты, такие как бикалутамид и энзалутамид, связываются с рецепторами андрогенов, чтобы предотвратить активацию ими генов, которые вызывают прогрессирование рака.
Несмотря на то, что первоначально он поддается лечению этими препаратами, рак простаты в конечном итоге переходит в летальное, устойчивое к лечению состояние, которое в настоящее время неизлечимо. «Наши результаты показывают, что улучшенная антиандрогенная терапия может быть достигнута путем одновременного воздействия на онкогены, регулируемые антиандрогенами», — говорит Ван.Ван и первый автор Чжун Чен, научный сотрудник OSUCCC — Джеймс, разработали большинство научных концепций исследования.
Они и их коллеги провели исследование с использованием клеточных линий рака простаты и образцов опухолей простаты человека и прилегающих нормальных тканей.Основные выводы включают:
Команда точно разделила элементы реакции андрогенов на четыре отдельных класса;Бикалутамид и энзалутамид усиливают связывание AR с группой участков генома, в которых отсутствуют элементы ответа на андрогены;
Онкоген CPEB4 показал значительное увеличение экспрессии в клетках рака простаты, обработанных энзалутамидом, по сравнению с необработанными и обработанными андрогенами клетками;Подавление CPEB4 усиливает способность энзалутамида подавлять пролиферацию клеток рака простаты.
«В целом, мы считаем, что обнаружили общий механизм экспрессии лиганд-специфических генов определенными лиганд-зависимыми рецепторами», — говорит Ван.