Результаты представляют собой одни из самых ярких на сегодняшний день доказательств потенциала методов лечения, повышающих способность иммунной системы убивать раковые клетки. Хотя клинические испытания таких иммунотерапевтических средств при других формах рака показали их высокую эффективность в подгруппе пациентов, новое исследование выделяется тем, что почти все пациенты получили пользу от лечения.Успех агента, ниволумаба, в этом исследовании побудил Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США назначить его «прорывной терапией» для лечения рецидивов HL, и в настоящее время проводится крупное многонациональное испытание фазы 2.«Что делает эти результаты особенно обнадеживающими, так это то, что они были достигнуты у пациентов, которые исчерпали другие варианты лечения», — сказала соавтор исследования, Маргарет Шипп, доктор медицинских наук, руководитель отдела гематологических неоплазий в Dana-Farber. «Мы также взволнованы продолжительностью реакции на препарат: большинство пациентов, у которых был ответ, все еще чувствуют себя хорошо более чем через год после лечения».
В исследовании участвовали 23 пациента с рецидивом или устойчивым к лечению HL, раком белых кровяных телец, называемым лимфоцитами. Хотя это относительно редко — менее 10 000 новых случаев ежегодно в США — это один из наиболее частых видов рака у детей и молодых людей. Хотя болезнь часто можно успешно лечить с помощью современных методов лечения, до четверти всех пациентов в конечном итоге имеют рецидивы.
В текущем исследовании почти 80 процентов пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. Более трети из них прошли по крайней мере шесть предыдущих курсов терапии без длительного успеха.
Пациенты получали каждые две недели инфузии ниволумаба, антитела, блокирующего белок PD-1 на поверхности Т-клеток иммунной системы. Т-клетки играют ключевую роль в защите организма, выявляя чужеродные или больные клетки и руководя ими. Но когда PD-1 связывается с белками PD-L1 и PD-L2 на поверхности определенных раковых клеток, Т-клетки по существу парализуются: иммунная атака на рак прекращается. Блокируя PD-1, ниволумаб позволяет атаке продолжаться.
«Это лечение, которое вместо того, чтобы нацеливаться на сами раковые клетки, нацелено на иммунный ответ, реактивируя Т-клетки по соседству с опухолевыми клетками», — отметил Шипп.Двадцать из 23 пациентов имели измеримый ответ на лечение, четыре из которых достигли полного ответа, при котором не осталось обнаруживаемой опухоли, и 16 пациентов, получивших частичный ответ, при котором их опухоли уменьшились до менее чем половины их первоначального размера. . Через шесть месяцев после завершения терапии 86 процентов пациентов были живы и продолжали получать ответы. Большинство пациентов продолжают чувствовать себя хорошо через год после лечения.Побочные эффекты повторяли те, которые наблюдались при испытаниях ниволумаба у пациентов с солидными опухолями.
Около 20 процентов испытали серьезные побочные эффекты, связанные с лечением, но ни один из них не был опасен для жизни.Подход к иммунотерапии, воплощенный в ниволумабе, является наследием работы Dana-Farber, которая началась в 1980-х годах.
Гордон Фриман из Даны-Фарбера, доктор философии, и его жена Арлин Шарп, доктор медицины, доктор философии Гарвардской медицинской школы, провели некоторые оригинальные исследования, которые привели к идентификации PD-1 на Т-клетках, а также PD-L1. и белковые «лиганды» -L2 на опухолевых клетках. «Их работа имела решающее значение для нашего понимания того, что повышенное присутствие PD-L1 и -L2 на некоторых опухолевых клетках может позволить этим клеткам избежать атаки иммунной системы», — сказал Шипп.Работа Фриман и Шарп совпадала с собственными исследованиями Шипп и ее коллеги генетических особенностей HL. «Мы обнаружили, что опухолевые клетки лимфомы Ходжкина часто имеют дополнительную область определенной хромосомы, которая вызывает повышенную продукцию двух лигандов — PD-L1 и PD-L2 — в пути PD», — сказал Шипп. «Это характерное генетическое изменение предполагает, что ингибирование пути PD-1 может быть особенно эффективным при этом заболевании».
В сотрудничестве с местными коллегами Скоттом Родигом, доктором медицины, доктором наук Азрой Лигон, и Бьорном Чапуи, доктором медицины, группа обнаружила, что опухоли у всех проанализированных пациентов в испытании имели генетические изменения.Шипп и ее соавторы предлагают два возможных объяснения высокого уровня ответа на ниволумаб в этом исследовании. Одно связано с разреженной природой HL. «Лимфома Ходжкина необычна среди раковых заболеваний тем, что состоит из небольшого количества опухолевых клеток в море воспалительных клеток и клеток иммунной системы, включая Т-клетки, которые не работают очень эффективно». — замечает Шипп. «Активация этих Т-клеток может вызвать очень сильный ответ на относительно небольшое количество раковых клеток».
Другая связанная возможность — это генетический признак, который заставляет клетки HL продуцировать большое количество лигандов PD-L1 и PD-L2, что делает опухоль особенно уязвимой для блокады PD-1.Для исследователей, участвовавших в исследовании, результаты, хотя и полученные в относительно небольшом исследовании фазы 1, являются убедительными. «Для кого-то вроде меня в такой работе такой результат можно увидеть хоть раз в своей карьере», — сказал соавтор исследования Филипп Арманд, доктор медицины, доктор медицинских наук, онколог в Центре лечения гематологической онкологии. в Дана-Фарбер.