По оценкам, четверть из 500 подростков и молодых людей в США, у которых ежегодно диагностируется это агрессивное заболевание, не реагируют на стандартные химиотерапевтические препараты, нацеленные на раковые клетки.В отчете о работе, проведенной с мышами и лабораторными клетками человека и опубликованном в выпуске журнала Nature от 23 октября, команда из Нью-Йоркского университета в Лангоне пришла к выводу, что фермент JMJD3 (произносится как ju-mon-ji D3) — действует в качестве «включения» рака путем отщепления химической метильной группы другого белка, который обычно метилируется ферментом, подавляющим опухоль.
Этот фермент, известный как репрессивный комплекс polycomb 2 (PRC2), в свою очередь, действует как выключатель для пролиферации раковых клеток.Именно это дестабилизация и отсечение PRC2, как ранее показали те же исследователи, приводит к активации биологического пути NOTCH1 — процесса, общего для многих видов рака, но особенно активного, по крайней мере, у половины всех людей с острым лимфобластным T-клеточным поражением. лейкемия.«Наши исследования показывают невероятные перспективы в борьбе с этим заболеванием на уровне транскрипции», — говорит старший исследователь и биолог по раку в Лангоне из Нью-Йоркского университета Яннис Айфантис, доктор философии. «Мы блокируем действие ферментов, контролирующих транскрипцию белков, участвующих в лейкемии, вместо того, чтобы пытаться напрямую подавить гены рака».
Исследователи говорят, что производитель лекарств GlaxoSmithKline уже разрабатывает исследуемое соединение под названием GSKJ4, путь лечения которого следует биологической дорожной карте, показанной в новом исследовании. По словам Айфантиса, если GSKJ4 проведет дальнейшие испытания, чтобы предотвратить дестабилизацию и вытеснение PRC2 JMJD3, он может стать первой в своем роде альтернативой стандартной химиотерапии за десятилетия для лечения этой формы лейкемии.
«Выявление действия JMJD3 и успешное блокирование фермента для остановки прогрессирования опухоли показывает, что новые методы лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза не просто теоретические, а практические», — добавляет Айфантис, председатель отделения патологии в NYU Langone и его онкологический центр Лауры и Исаака Перлмуттеров, а также ранний ученый в Медицинском институте Говарда Хьюза.Айфантис говорит, что последние результаты являются кульминацией нескольких лет исследований его команды, направленных на то, чтобы выяснить, как именно PRC2 подавляет рост опухоли с тех пор, как они впервые сообщили о феномене лейкемии (Nature Medicine в 2012 году).
В текущем исследовании они точно исследовали, как деметилирование — — удаление метильной химической связи — запускает цепочку событий, которая вытесняет PRC2 из клеток, тем самым устраняя подавление PRC2 NOTCH1, которое напрямую связывается с генами, вызывающими рак, и активирует их.В частности, они сосредоточились на белке, контролируемом и метилированном PRC2, называемом гистон 3 лизин 27 (H3K27), а также на двух других ферментах, тесно связанных с H3K27 — JMJD3 и UTX, последний — сокращение от Х-связанного белка повсеместно транскрибируемого тетратрикопептидного повтора. . Исследование показало, что JMJD3 был очень активен как в лейкозных клетках мышей, так и людей на всех стадиях роста и развития опухоли. Напротив, UTX не слишком продуцируется при лейкемии, но очень активен в доброкачественных клетках мыши и человека.
Исследователи сообщают, что когда мышей и человеческие лейкозные клетки лечили экспериментальным препаратом GSKJ4, активность JMJD3 прекратилась, и в конечном итоге все раковые клетки погибли.Последующие генетические эксперименты показали, что у лейкозных мышей, размножающихся так, что они не могут производить JMJD3, активность NOTCH1 снизилась, в то время как активность UTX осталась прежней.
Они обнаружили, что болезнь также прогрессировала намного быстрее у мышей, выведенных без UTX, в то время как мыши жили дольше, если они производили UTX. Полученные данные предполагают, что продукция UTX контролирует несколько генов, подавляющих опухоль.
Чтобы еще больше подтвердить свои выводы, исследователи провели скрининг более 200 образцов крови у детей и взрослых с острым лимфобластным лейкозом Т-клеток, выявив несколько распространенных мутаций в UTX.По словам Айфантиса, разрабатываются планы по тестированию GSKJ4 против клеток лейкемии человека, трансплантированных мышам.
В других экспериментах молекула лекарства будет использоваться в сочетании со стандартной химиотерапией на животных с лейкемией.«Наш отчет служит ценным напоминанием о том, насколько сложными могут быть виды рака, такие как Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, и что ферменты могут играть множество, даже противоположных, ролей как в росте, так и в подавлении опухоли», — говорит Айфантис.