Исследователи из Комплексного онкологического центра Мичиганского университета обнаружили новый ген, который они назвали THOR, исследуя ранее неизученные области человеческого генома — темную материю человеческого генома.Они охарактеризовали длинную некодирующую РНК (днРНК), которая экспрессируется у людей, мышей и рыбок данио.
Сохранение этого типа РНК у таких видов необычно. Команда полагала, что если РНК играет роль не только у людей, но и у других животных и видов, она должна быть важной.«Гены, которые эволюционно законсервированы, вероятно, важны для биологических процессов. Тот факт, что мы обнаружили, что THOR является высококонсервативной днРНК, был захватывающим.
Мы решили сосредоточиться на нем с мыслью, что она была выбрана эволюцией для выполнения важных функций», говорит Арул Чиннайян, доктор медицинских наук, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и профессор патологии SP Hicks в Michigan Medicine.Фактически, исследователи обнаружили, что именно эта днРНК играет роль в развитии рака.
И это отключение может остановить рост опухолей.Это первая группа, которая идентифицировала и охарактеризовала THOR, что означает ассоциированную с семенниками высококонсервативную онкогенную длинную некодирующую РНК.
Они опубликовали свои результаты в Cell.
Это ранний пример того, как эта ранее неизученная часть генома может привести к потенциально новому способу борьбы с раком.В 2015 году команда Чиннайяна опубликовала статью, в которой анализировался глобальный ландшафт днРНК, которые считались темной материей, потому что о ней было известно очень мало. Они определили тысячи потенциальных днРНК, которые могут потребовать дальнейшего изучения.THOR занял первое место в списке, потому что он эволюционно хорошо сохранился.
Он также был высоко экспрессирован, особенно в клетках семенников. Он практически не экспрессируется в других типах нормальной ткани взрослого человека.Поскольку THOR очень консервативен, исследователи смогли изучить его на мышах и рыбках данио, а также в клетках человека.«Это одна из проблем изучения неконсервативных днРНК.
Если они не законсервированы в модельных системах, их трудно охарактеризовать. Здесь, поскольку THOR очень консервативен, мы смогли изучить его экспрессию и функцию. в моделях рыбок данио », — говорит Чиннайян.
Помимо обнаружения экспрессии THOR в нормальной ткани семенников, исследователи обнаружили, что он сильно выражен при некоторых подгруппах рака, особенно при раке легких и меланоме. Когда они исследовали THOR, они обнаружили, что его выражение оказывает прямое влияние на развитие рака.
Если они сбивали THOR в экспрессирующих его клеточных линиях, рост опухоли замедлялся. Если они сверхэкспрессируют THOR, клетки росли быстрее. И когда они удалили THOR из нормальных клеток, клетки продолжили нормально развиваться, что позволяет предположить, что он влияет только на раковые клетки.
«Мы прошли через множество днРНК, чтобы добраться до этого. Большинство из них, которые мы тестируем, не имеют такой четкой функции, как эта», — говорит Чиннайян.Исследователи также обнаружили, что THOR влияет на белки, называемые IGFBP, которые, как считается, участвуют в стабилизации РНК. Подавление THOR ингибировало активность IGFBP.
«Если мы нарушаем функцию THOR, мы нарушаем способность стабилизировать РНК. Это подавляет пролиферацию клеток», — говорит Чиннайян. И наоборот, когда исследователи сверхэкспрессировали THOR, клетки росли быстрее.Чиннайян предполагает, что THOR может быть хорошей мишенью для разработки лекарств, поскольку его блокирование не влияет на нормальные клетки.
Это, вероятно, означало бы меньше токсичных побочных эффектов. В будущих исследованиях исследователи рассмотрят, как создать соединение, которое связывается с THOR в дополнительной последовательности, предназначенной для его подавления.
Этот подход, известный как антисмысловые олигонуклеотиды, успешно использовался в других контекстах.