Новое исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Nature, возглавляла Селеста Саймон, доктор философии, профессор клеточной биологии и биологии развития и научный директор Исследовательского института рака семьи Абрамсонов в Пенсильвании.Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (CCRCC), наиболее частая форма рака почки, характеризуется повышенным содержанием гликогена (одна из форм углеводов) и отложениями жира в пораженных клетках почек. Это избыточное накопление липидов вызывает накопление больших прозрачных капель, отсюда и название рака.
В последнее десятилетие число ccRCC во всем мире растет. Однако при раннем удалении опухоли прогноз пятилетней выживаемости пациента относительно хороший.
Если экспрессия гена FBP1 потеряна, пациенты имеют худший прогноз.«Это исследование является первой остановкой в этом направлении исследований для разработки индивидуального подхода к людям с мутациями, связанными со светлоклеточным раком почек», — говорит Саймон, также исследователь из Медицинского института Говарда Хьюза.
Серия ошибочных реакцийНеправильное накопление липидов в ccRCC является результатом ошибочной серии биохимических реакций. Эти реакции, называемые циклом Креба, производят энергию из углеводов, жиров и белков в форме АТФ.
Однако цикл Креба гиперактивен при ccRCC, что приводит к усилению выработки липидов. Клетки рака почек связаны с изменениями двух важных внутриклеточных белков: повышенной экспрессии факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), и мутаций в кодируемом фон Хиппель-Линдау (VHL) белке, pVHL. Фактически, мутации в pVHL встречаются в 90% опухолей ccRCC. pVHL регулирует HIF, которые, в свою очередь, влияют на активность цикла Креба.
Хотя уже многое известно о метаболических путях и их роли в развитии рака, есть еще важные вопросы, на которые необходимо ответить. Напр., Специфическая для почек делеция VHL у мышей не вызывает светлоклеточно-специфического опухолевого образования, предполагая, что задействованы дополнительные механизмы. Чтобы ответить на эту догадку, недавние крупномасштабные анализы секвенирования выявили потерю нескольких эпигенетических ферментов в определенных типах ccRCC, предполагая, что изменения в ядре также влияют на прогрессирование опухоли почек.
В дополнение к генетическим исследованиям, показывающим роль эпигенетических ферментов, команда исследователей оценила метаболические ферменты в более чем 600 опухолях, которые они проанализировали. Экспрессия FBP1 была потеряна во всех исследованных образцах ткани рака почки. Они обнаружили белок FBP1 в цитоплазме нормальных клеток, где, как ожидается, он будет активен в метаболизме глюкозы.
Но они также обнаружили FBP1 в ядре этих нормальных клеток, где он связывается с HIF, чтобы модулировать его влияние на рост опухоли. В клетках без FBPI команда наблюдала эффект Варбурга — феномен, при котором злокачественные, быстро растущие опухолевые клетки переходят в режим перегрузки, производя энергию до 200 раз быстрее, чем их аналоги из нераковых клеток.Эта уникальная двойная функция FBP1 объясняет его повсеместную потерю в ccRCC, что отличает FBP1 от ранее идентифицированных опухолевых супрессоров, которые не всегда ингибируются во всех опухолях. «А поскольку активность FBP1 также теряется при раке печени, который довольно распространен, истощение FBP1 может быть применимо к ряду раковых заболеваний человека», — отмечает Саймон.
Следующими шагами, по словам исследователей, будут определение других метаболических путей, на которые нужно воздействовать, измерение количества метаболитов в раковых клетках почек и печени для определения роли FBP1 в каждом из них и разработка более совершенной мышиной модели для доклинических исследований.