Сегодняшние препараты-ингибиторы контрольных точек нацелены на рецепторы, такие как PD1 и CTLA-4, которые действуют как своего рода «выключатель» на Т-клетке, чтобы предотвратить ее атаку на другие клетки. Подавление этих путей одним или несколькими лекарствами освобождает эти «тормоза», чтобы иммунная система могла бороться с болезнью. Однако у более половины пациентов, принимающих лекарства, наблюдается рецидив или прогрессирование рака.
«Предлагаемый подход имеет некоторую элегантность — вместо того, чтобы пытаться выяснить все тормозные пути, которые активировала опухоль, лучше найти критический путь, который регулирует многие из тормозных сигналов, и вместо этого искалечить его», — сказал старший автор Энди Дж. Минн. , Доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии медицинского факультета Перельмана Пенсильванского университета. «Передача сигналов интерферона подобна критическому узлу в сети. Отключите его, и большая часть этой сети рухнет».
Используя модели мышей с раком груди и меланомой, Минн, первый автор Джозеф Л. Бенчи, аспирант из группы аспирантов Penn’s Cell и молекулярной биологии, и их коллеги из отделов радиационной онкологии, Исследовательского института рака семьи Абрамсона и Института Паркера Пенна. Иммунотерапия рака показала, что пролонгированная передача сигналов интерферона в опухолевых клетках увеличивает устойчивость к ингибиторам контрольных точек через несколько ингибирующих путей, и что блокирование этого ответа приводит к повышению выживаемости и мощным ответам опухоли.Среди авторов статьи также Роберт Вондерхайде, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор Ханна Уайз в области исследований рака, Амит Мэйти, доктор медицинских наук, профессор радиационной онкологии, и Э. Джон Уэрри, доктор философии, профессор микробиологии и директор Институт иммунологии в Пенсильвании.Исследования показали, что сочетание ингибиторов контрольных точек, например, ипилимумаба и пембролизумаба, а также добавление лучевой терапии, как описано в статье Пенна от тех же исследователей в Nature в 2015 году, вызывает многообещающие реакции опухоли у пациентов.
Но многие до сих пор не реагируют из-за дополнительных неопознанных «тормозов».Исследователи смоделировали эту неизвестную устойчивость на моделях мышей с раком груди и меланомой с помощью различных лабораторных методов, включая генетический инструмент CRISPR, и обнаружили, что лечение мышей ингибиторами контрольных точек (против PD1 и / или CTLA4) с радиацией или без нее, а также с ингибитором JAK руксолитиниб эффективно восстанавливает полные ответы и долгосрочную выживаемость у мышей с опухолями, которые обычно обладают высокой устойчивостью к терапии.
Ингибирование этого пути может также обойти необходимость в нескольких ингибиторах контрольных точек: один ингибитор контрольной точки (анти-CTLA4) и ингибитор JAK на мышиной модели рака груди привели к 100-процентному полному ответу и выживанию.Ингибиторы JAK, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США препараты для лечения миелофиброза и псориаза, нацелены на хорошо изученный путь интерферона, который обычно считается иммуностимулирующим. Однако авторы обнаружили, что со временем передача сигналов интерферона изменяет то, как клетки эпигенетически реагируют на молекулярные сигналы в опухоли, переключаясь с стимулирующих на подавляющие, аналогично тому, что происходит при хронической вирусной инфекции.
Таким образом, его блокировка отключила сопротивление опухоли у мышей.«К нашему удивлению, блокирование резистентности, вызванной интерфероном, не только противодействует множественным тормозным путям, которые препятствуют комбинированной терапии у мышей, — сказал Минн, — но также может обеспечить общую стратегию для решения проблемы разработки сложных комбинированных терапий блокады контрольных точек, которые направлены на устранение хорошо известная проблема сопротивления ».Уменьшение количества ингибиторов контрольных точек для терапии имеет свои преимущества, учитывая тяжелую и иногда опасную для жизни токсичность, которая сопровождается комбинированной терапией, включая аутоиммунные осложнения, такие как колит и фатальный миокардит.
«Здесь есть реальный перевод, — сказал Минн. «Поскольку путь передачи сигналов интерферона фармакологически нацелен, мы могли бы имитировать то, что мы сделали на мышах, используя ингибиторы JAK, которые уже существуют для других целей».В ближайшие месяцы команда планирует начать новое клиническое исследование пациентов с раком легких, основанное на их результатах.
Исследователи также идентифицировали два потенциальных биомаркера, MX1 и IFIT1, которые могут помочь идентифицировать опухоли у пациентов, находящихся под влиянием этого подавления интерферона.