«Это новаторское исследование обещает продвинуть нас к двум важным целям: достижение долгосрочной защиты от ВИЧ-инфекции и достижение устойчивой ремиссии ВИЧ у хронически инфицированных людей», — сказал Энтони С. Фаучи, доктор медицины, директор Национального института аллергии. и инфекционные заболевания (NIAID), входящие в состав Национальных институтов здравоохранения.Исследованием руководил Майкл Фарзан, доктор философии, профессор кафедры инфекционных заболеваний Исследовательского института Скриппса в Юпитере, Флорида. Работа финансировалась главным образом NIAID.
Новая молекула называется eCD4-Ig и работает за счет прочного связывания с двумя неизменными сайтами на поверхности ВИЧ, которые вирус использует для прикрепления к рецепторам на клетках, называемых CD4 и CCR5. Обычно, когда ВИЧ прикрепляется к этим рецепторам, он открывает дверь в клетку и попадает внутрь. Однако, когда eCD4-Ig связывается с ВИЧ, он эффективно забирает ключ вируса, блокируя его из клетки и предотвращая его размножение.Чтобы получить eCD4-Ig, ученые взяли молекулу, подобную антителу, которая фиксируется на сайте связывания CD4, но не нейтрализует ВИЧ самостоятельно, и слили ее с коротким фрагментом белка, который прочно прикрепляется к сайту связывания CCR5.
Вместе эти два ответвления молекулы гораздо более эффективны в остановке ВИЧ, чем каждое из них по отдельности.Чтобы проверить, сможет ли eCD4-Ig защитить обезьян от ВИЧ-подобного вируса (вирус обезьяньего иммунодефицита или SIV), ученые синтезировали генетические инструкции по созданию молекулы и поместили их в безвредный вирус-носитель, называемый аденоассоциированным вирусом или AAV. Этот инструмент генной терапии был разработан таким образом, что как только вирус, модифицированный AAV, инфицировал клетку, он заставлял клетку вырабатывать eCD4-Ig на неопределенный срок.
Исследователи ввели генетически модифицированный AAV четырем обезьянам. Затем они шесть раз подвергали леченных и четырех необработанных обезьянам SIV во все более высоких дозах в течение 34-недельного периода. Ни одна из обработанных обезьян не заразилась SIV, в то время как все необработанные обезьяны заразились. Молекула eCD4-Ig, полученная в клетках обезьяны, сохранялась в крови животных в полностью функциональной форме и в защитных концентрациях в течение всего 40-недельного периода исследования.
Кроме того, ученые обнаружили, что, хотя иммунная система обезьян рассматривает как eCD4-Ig, так и широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-подобным вирусам в определенной степени как чужеродные молекулы, нежелательный иммунный ответ, вызываемый eCD4-Ig, более мягкий, чем вызванный инфузиями широко нейтрализующие антитела к ВИЧ. Ученые исследовали эти антитела как еще один многообещающий подход к лечению ВИЧ длительного действия.
«Наша молекула, по-видимому, является наиболее мощным и широким ингибитором проникновения ВИЧ, описанным в доклинических исследованиях», — сказал д-р Фарзан. «Если бы можно было ввести либо eCD4-Ig, либо наш инструмент генной терапии людям с ВИЧ-инфекцией, он мог бы контролировать ВИЧ в течение длительного времени в отсутствие антиретровирусных препаратов. Дальнейшие исследования помогут прояснить перспективы этих подходов».Основываясь на своих выводах, ученые изучают как терапевтический потенциал eCD4-Ig у обезьян, инфицированных ВИЧ-подобными вирусами, так и способность eCD4-Ig предотвращать заражение более широким спектром ВИЧ и ВИЧ-подобных штаммов.
NIAID профинансировал недавно опубликованные и продолжающиеся исследования в рамках инициативы под названием Beyond HAART: Innovative Therapies to Control HIV-1, которая поддерживает разработку стратегий подавления ВИЧ в отсутствие антиретровирусных препаратов. Основными партнерами доктора Фарзана в этом начинании являются Рональд К. Дерозье, доктор философии, из Медицинской школы Университета Майами Миллера; Гуанпин Гао, доктор философии, Медицинский факультет Массачусетского университета; и Таджиб А. Мирзабеков, доктор философии, Biomirex Inc.Это исследование было поддержано грантами NIAID под номерами R01 AI091476, R01 AI080324, P01 AI100263 и R01 AI058715.
Он также был поддержан грантом № P51 RR000168 Национального центра исследовательских ресурсов NIH.