«Мы думаем, что это может быть одним из способов миграции раковых клеток из одного места в другое, чтобы вызвать метастазирование», — говорит Бесим Огретмен, доктор философии, старший автор этого исследования, директор программы терапии онкологических заболеваний онкологического центра Холлингса. профессор биохимии и молекулярной биологии MUSC.Лаборатория Огретмена изучает сигнальный липид церамида и его роль во многих биологических путях, включая биологию рака.
Керамиды производятся в клетках семейством из шести ферментов церамидсинтазы. Чтобы определить, как функционируют эти разные ферменты, лаборатория Огретмена создала мышей, у которых не было каждого из этих ферментов. Интересно, что у мышей, лишенных CerS4, была алопеция, состояние, при котором волосы выпадают с некоторых или всех частей тела.Как выпадение волос связано с раком?
Оказывается, кератиноциты или клетки кожи мигрируют через внешнюю кожу, чтобы поддерживать волосяные фолликулы. В отсутствие CerS4 кератиноциты гиперактивны и слишком много мигрируют, тем самым нарушая цикл роста волос. Огретмен рассудил, что, хотя этот фенотип был неожиданным, повышенная миграция, наблюдаемая в этих кератиноцитах, может также происходить в раковых клетках.«Некоторые неожиданные фенотипы в моделях на животных могут на самом деле привести к чему-то очень важному в биологии рака, чего мы не ожидали.
В этом случае выпадение волос рассказало нам кое-что о метастазах рака и о том, как это можно регулировать», — говорит Огретмен.Недавние открытия лаборатории Огретмена действительно показали, что церамид влияет на миграцию клеток, которая строго контролируется. Когда цитокин-трансформирующий фактор роста бета (TGF-бета) воспринимается рецептором TGF-бета, рецептор концентрируется внутри первичных ресничек клеток. Затем клетка изменяет белки, которые она производит, чтобы позволить клетке мигрировать.
Церамид, продуцируемый CerS4, связывается с Smad7, клеточным белком, который может связывать рецептор TGF-бета. Связывание церамида с Smad7 предотвращает концентрацию рецептора TGF-бета в ресничках. В конечном итоге церамид не дает клетке производить белки, необходимые для миграции.
Выявив сигнальный путь в клетках, исследователи затем хотели определить, важен ли этот путь для онкологических больных. Лаборатория Огретмена провела скрининг ранее сообщенных наборов данных микрочипов нескольких опухолевых тканей человека (метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи, меланома и почечно-клеточная карцинома) и показала, что в этих образцах только уровни CerS4 были значительно снижены.
Кроме того, с помощью доклинических моделей они показали, что опухолевые клетки, утратившие экспрессию CerS4, имеют повышенную частоту метастазов в отдаленные органы. Это увеличенное метастазирование может быть уменьшено, если клетка вырабатывает больше Smad7, который ингибирует рецептор TGF-бета.В течение многих лет считалось, что разнообразие церамидсинтаз, присутствующих в клетках, представляет собой избыточные функции для этого семейства ферментов. Этот отчет предполагает, что эта идея нуждается в переосмыслении, поскольку только церамид, генерируемый CerS4, регулирует миграцию, которая опосредуется рецептором TGF-бета.
Будущие исследования направлены на разработку более совершенной модели для изучения развития опухолей и метастазов в контексте CerS4. Есть линия мышей, у которых развиваются первичные опухоли молочной железы, но эти опухоли не образуют метастазов. Уменьшая экспрессию CerS4 у этих мышей, лаборатория Ogretmen надеется лучше определить способ, которым CerS4 регулирует миграцию клеток и метастазирование. Кроме того, эти мыши могут стать отличной моделью для тестирования новых методов лечения, направленных на предотвращение метастазирования.
Однако у этого подхода есть несколько ограничений. Нацеливание на рецептор TGF-бета может иметь пагубные последствия для других тканей тела.
Кроме того, синдром Барде-Бидля — это метаболическое заболевание, при котором транспорт белков внутри ресничек блокируется. Следовательно, нацеливание на формирование ресничек может оказаться проблематичным. В совокупности при лечении метастазов крайне важно, чтобы терапия была как можно более конкретной.«К сожалению, у большинства противораковых препаратов есть мишени, но эти мишени могут быть токсичными, если вы подавляете их в других частях тела.
Вот почему я думаю, что механистические исследования так важны, чтобы попытаться воздействовать только на передачу сигналов рецептора TGF-бета в первичных ресничках. но не в других частях тела », — говорит Огретмен.