В 2011 году исследовательская группа опубликовала первоначальные данные о трех первых пациентах, включенных в исследование. У двух из этих пациентов был полный ответ, и их лейкемия остается в стадии ремиссии сегодня, спустя более четырех с половиной лет после получения терапии. Первый пациент, прошедший курс лечения, недавно исполнился пять лет без рака.«Долговечность ремиссий, которые мы наблюдали в этом исследовании, замечательна и вселила в нас большие надежды на то, что персонализированная клеточная терапия станет важным вариантом для пациентов, рак которых больше не поддается лечению стандартными подходами», — сказал ведущий автор Дэвид Л. Портер. , Доктор медицины, профессор Джоди Фишер Хоровиц в области передового опыта в лечении лейкемии и директор отделения трансплантации крови и костного мозга онкологического центра им.
Пенна Абрамсона. «Пациенты в этом исследовании — пионеры, чье участие дало нам фундамент знаний и опыта, на которых можно построить этот новый подход, чтобы помочь большему количеству пациентов».В новом исследовании подробно рассказывается о завершенном пилотном исследовании CTL019 для ХЛЛ с участием 14 пациентов, которое началось летом 2010 года. Общий процент ответов составил 57 процентов. Все пациенты, которые получали экспериментальную терапию, которая производится из их собственных иммунных клеток, имели рак, который рецидивировал или продолжал прогрессировать после получения нескольких традиционных методов лечения, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, и лишь немногие из них имели право на трансплантацию костного мозга.
Четыре пациента (29 процентов) в исследовании достигли полной ремиссии. Один пациент умер в стадии ремиссии через 21 месяц после терапии из-за инфекционных осложнений, возникших после удаления базальноклеточного рака на его ноге.
Трое других пациентов оставались живы на момент этого анализа без признаков лейкемии через 28, 52 и 53 месяца после введения инфузии, без дальнейшей терапии.Еще четыре пациента (29 процентов) достигли частичного ответа на терапию, при этом ответ продолжался в среднем семь месяцев. В течение анализируемого периода двое из этих пациентов умерли от прогрессирования заболевания через 10 и 27 месяцев после приема CTL019, а один умер от тромбоэмболии легочной артерии через шесть месяцев после инфузии Т-клеток. У одного пациента заболевание прогрессировало через 13 месяцев, но оставалось живым на других методах лечения через 36 месяцев после лечения.
Шесть пациентов (43 процента) не ответили на терапию и прогрессировали в течение от одного до девяти месяцев; тесты показали, что модифицированные Т-клетки не увеличивались так сильно у этих пациентов, как у тех, у кого была ремиссия. Двое из этих субъектов позже умерли от своей болезни или осложнений, вызванных другими методами лечения, а четверо получают другие виды лечения.
CTL019 начинается с собственных Т-клеток каждого пациента, собранных с помощью процедуры, аналогичной диализу. Затем клетки перепрограммируются, чтобы охотиться и потенциально убивать раковые клетки в организме пациента. После того, как пациенты проходят лимфодеплицитную химиотерапию, они получают инфузию своих недавно созданных клеток. Модифицированные Т-клетки содержат антителоподобный белок, известный как рецептор химерного антигена (CAR), который предназначен для нацеливания на белок CD19, обнаруженный на поверхности В-клеток, включая злокачественные В-клетки, которые характерны для нескольких типов лейкемии и лимфомы.
У всех пациентов, которые отреагировали на исследуемую терапию Т-клетками, развился синдром высвобождения цитокинов (CRS) в течение нескольких недель после инфузии, обычно в то время, когда модифицированные клетки увеличивались до своего максимального количества в организме. Это состояние включало гриппоподобные симптомы различной степени с высокой температурой, тошнотой и мышечной болью, а также неврологические симптомы, включая галлюцинации и делирий. У четырех пациентов возникли более серьезные симптомы, включая низкое кровяное давление и затрудненное дыхание, что потребовало интенсивной терапии. Предыдущие исследования CAR показали, что СВК может быть очень серьезным и опасным для жизни отравлением.
Команда Пенна разработала стратегию лечения этих побочных эффектов, включая лекарственное средство на основе антител тоцилизумаб, которое использовалось у четырех пациентов, а два пациента получали стероиды. Все вылечились из своей CRS.
«Важно отметить, что наши тесты пациентов, которые испытали полную ремиссию, показали, что модифицированные клетки остаются в организме пациентов в течение многих лет после их инфузий без признаков злокачественных или нормальных В-клеток», — сказал старший автор исследования Карл Х. Джун, доктор медицины. , Ричард В. Вейг, профессор иммунотерапии в отделении патологии и лабораторной медицины Пенна и директор по трансляционным исследованиям в онкологическом центре Абрамсона. «Это говорит о том, что по крайней мере некоторые из клеток CTL019 сохраняют свою способность охотиться за раковыми клетками в течение длительных периодов времени».Лабораторный эксперимент с использованием CAR-модифицированных Т-клеток, выделенных у одного из первых пациентов, получивших терапию, подтвердил потенциал для долгосрочного функционирования этих клеток: почти через три года после инфузии клетки пациента CTL019 продемонстрировали немедленную и специфическую реактивность против клеток. экспрессирует CD19. Обычно пациенты, у которых здоровые В-клетки исчезают после лечения, получают регулярные инфузии иммуноглобулинов.В этом исследовании не были выявлены демографические или связанные с заболеванием факторы, такие как возраст или типы предшествующих терапий, которые можно было бы использовать для прогнозирования ответа на терапию, и никакой связи между дозой Т-клеток и ответом не наблюдалось.
В рамках продолжающегося исследования по оптимизации дозы эта взаимосвязь изучается более подробно. Дальнейшие будущие области исследования могут включать стратегии комбинирования CTL019 с лекарствами, ингибирующими иммунные контрольные точки, или другими методами лечения, чтобы стимулировать распознавание опухолевых клеток Т-клетками.