Это явление, известное как запрограммированный сдвиг рамки считывания рибосом, было обнаружено у вирусов в 1985 году. Однако исследование UMD, опубликованное в Интернете 9 июля 2014 года в журнале Nature, впервые показало, что человеческий ген использует запрограммированный сдвиг рамки считывания рибосом, чтобы изменить способ его сборки. белков, сказал старший автор Джонатан Динман, профессор клеточной биологии и молекулярной генетики Университета Мэриленд.В гене, связанном с иммунной системой, который изучили Динман и его коллеги, запрограммированный сдвиг рамки считывания рибосом запускает процесс, который организм может использовать для устранения некоторых молекул иммунной системы, тем самым сдерживая потенциально вредные побочные эффекты, такие как лихорадка, воспаление и отказ органа. Открытие может привести к более эффективному лечению СПИДа, аллергии и отторжения трансплантированных органов, сказал Динман.
«Это имеет полезные последствия в ситуациях, когда вы хотите отключить иммунный ответ в одной части тела, но не в другой, или отключить один аспект иммунного ответа», — сказал Динман. «Это может привести к очень специфическому лечению без побочных эффектов».Рибосома, белковая фабрика в каждой живой клетке, собирает аминокислоты и собирает их в белковые цепи, чтобы производить практически все, что нужно клетке. Нить рибонуклеиновой кислоты или матричная РНК является матрицей.
Каждая аминокислота представлена группой из трех молекул, называемых нуклеотидами; каждая триада называется кодоном. Специализированные молекулы, называемые транспортными РНК, «читают» каждый кодон и доставляют соответствующие аминокислоты в рибосому для сборки.
Некоторые кодоны действуют как знаки остановки, давая указание рибосоме высвободить законченную белковую цепь.Представьте, что информационная РНК представляет собой текст, состоящий из трехбуквенных слов (кодонов), пробелов и знаков препинания (стоп-кодоны), например:Может ли любой толстый кот летать?
Чтобы собрать белки в правильном порядке, рибосома должна считывать все три части каждого кодона, пробелы и стоп-кодоны. Но иногда информационная РНК содержит сигналы, которые перепрограммируют рибосому, чтобы перескочить вперед или назад на одно или два места, то есть сдвинуть считываемый фрейм. Это изменяет текст. РНК переноса теперь считывает либо новые команды для получения совершенно разных белков, либо бессмысленную бессмысленную РНК, например:
Ana nyf atc atc atf ly?Сигналы сдвига кадра являются обычным явлением для некоторых вирусов, которые используют их для размещения нескольких наборов команд на одной цепи РНК. Динман давно подозревал, что человеческие клетки также имеют сигналы сдвига рамки считывания и что они полезны.«Это действительно сложные структуры РНК.
Для их поиска в клетках человека требуется много компьютерной памяти», — сказал Динман, изучавший рибосомный сдвиг рамки считывания с 1990-х годов. «Только в прошлом десятилетии компьютеры были достаточно быстрыми и мощными, чтобы обнаруживать эти сигналы».Динман и ведущий автор Эштон Трей Белью, научный сотрудник UMD, изучили CCR5, ген на поверхности белых кровяных телец человека. CCR5 важен для иммунной системы, но некоторые формы ВИЧ используют его для проникновения в здоровые клетки.
Исследователи обнаружили молекулярный паттерн, который действует как сигнал сдвига рамки считывания в CCR5. В тестах на живых клетках человека и экстрактах клеток кролика они обнаружили, что сигнал заставляет рибосому сдвигать рамку кадра в 10-15% случаев. С помощью масс-спектроскопии они подтвердили, что в CCR5 происходит сдвиг кадра в последовательности, предсказанной как сигнал сдвига кадра.
Затем они провели поиск в опубликованной базе данных о человеческих рибосомах другой лаборатории и обнаружили подтверждающие доказательства сдвига рамки считывания в этом месте примерно с той же скоростью.Они также обнаружили, что небольшой специализированный фрагмент РНК, называемый microRNA-1224, присоединяется к РНК-мессенджеру CCR5 в сайте сдвига рамки. МикроРНК скрепляет информационную РНК, делая ее менее гибкой и заставляя рибосому останавливаться на этом месте и чаще скользить на одно или два места.
«Самый большой вопрос в этой области заключался в том, что регулирует сдвиг рамки? И это, по сути, то, что делает микроРНК-1224», — сказал Динман. «Тогда возникает вопрос, каковы последствия?»В случае CCR5 сдвиг рамки считывания изменяет кодоны за ним на бессмысленную РНК.
Поскольку рибосома не может их прочитать, другие компоненты клетки вмешиваются и разрушают информационную РНК и связанные с ней белки.Это может показаться плохим. Но такие симптомы, как лихорадка, вызваны иммунным ответом нашего организма, а не основным заболеванием.
И иммунный ответ иногда выходит из-под контроля, вызывая серьезные, иногда фатальные побочные эффекты.Динман считает, что, убивая РНК-мессенджер и набор белков иммунной системы, сдвиг рамки действует как диммер, снижая иммунный ответ до безопасного уровня.