«Ранее не было разработано или предложено никаких лекарств, которые действительно стимулируют онкоген для стимулирования терапии», — говорит соавтор исследования Дэвид Лонард из Медицинского колледжа Бейлора. «Наш прототип лекарства работает при нескольких типах рака и вдохновляет нас на то, что он может стать более общим дополнением к арсеналу противораковых лекарств».Поскольку раковые клетки приобретают мутации в онкогенах — генах, которые могут трансформировать клетки в раковые — для поддержки своего роста и выживания, большое количество исследований было сосредоточено на выявлении онкогенов, на которые могут быть нацелены противораковые препараты. Члены семейства коактиваторов стероидных рецепторов (SRC) онкогенов особенно перспективны в качестве терапевтических мишеней, потому что эти белки находятся на стыке ключевых сигнальных путей, которые раковые клетки используют для быстрого роста, распространения в другие ткани и приобретения лекарственной устойчивости. В предыдущем исследовании Лонард и соавтор исследования Берт О’Мэлли из Медицинского колледжа Бейлора провели скрининг большого количества соединений для выявления молекул, ингибирующих SRC, которые убивают большое количество раковых клеток и подавляют рост опухоли на животных моделях.
Эти соединения аналогичны традиционным методам лечения, предназначенным для подавления активности основных онкогенов рака. Но у Лонарда и О’Мэлли была нелогичная идея: что, если бы они могли нарушить ключевые сигнальные пути и убить раковые клетки, чрезмерно стимулируя SRC? В конце концов, раковые клетки в значительной степени полагаются на SRC для тонкой оркестровки широкого спектра клеточных событий, поэтому стимуляция SRC может быть столь же эффективной, как и ингибирование SRC, при нарушении баланса сигнальной активности в раковых клетках.
Чтобы проверить эту идею, они проверили сотни тысяч соединений, чтобы определить мощный активатор SRC под названием MCB-613. Это соединение убивало клетки рака груди, простаты, легких и печени человека, сохраняя при этом нормальные клетки. Когда исследователи вводили MCB-613 13 мышам с раком груди, препарат-кандидат почти полностью исключил рост опухоли, не вызывая токсичности, тогда как опухоли продолжали расти примерно в 3 раза в течение 7 недель в контрольной группе из 14 мышей.
MCB-613 убивал раковые клетки, вызывая накопление развернутых белков в клеточной структуре, называемой эндоплазматическим ретикулумом (ER). Чтобы поддерживать быстрое размножение, раковые клетки должны синтезировать большое количество белков, создавая нагрузку на ER, чтобы справляться с его тяжелой нагрузкой по правильному сворачиванию белков. Чрезмерная стимуляция SRC предъявляет дополнительные требования к ER, когда он уже работает с максимальной мощностью, вызывая накопление большого количества развернутых белков. Это вызывает реакцию клетки на стресс, которая, в свою очередь, вызывает накопление токсичных молекул, называемых активными формами кислорода.
Взятые вместе, результаты показывают, что повышение активности SRC сверх и без того высоких уровней, присутствующих в раковых клетках, еще больше усиливает их максимальную систему реакции на стресс и выборочно убивает их. В будущих исследованиях исследователи продолжат изучение механизмов, с помощью которых SRC убивают раковые клетки, и будут проводить скрининг на наличие еще лучших активаторов SRC. «Мы надеемся, что эти лекарства в конечном итоге попадут в клинику для лечения пациентов», — говорит О’Мэлли.