В течение последних нескольких лет исследователи из Университета Иллинойса, заинтересованные в улучшении программ скрининга рака, изучали экспрессию генов у мышей, людей и свиней, пытаясь создать модель крупных животных, которая более актуальна для рака человека.Новое исследование исследователей U of I и других сотрудников, недавно опубликованное в PLOS One, сообщает о создании такой модели — генно-инженерной свиньи, которая позволяет исследователям вызывать развитие тех же типов опухолей, которые наблюдаются у людей, что отражает генные пути и генные мутации чаще всего наблюдаются при раке человека.
Благодаря генной инженерии опухоли могут быть индуцированы в любом участке ткани в любой момент времени.Лоуренс Шук, генетик из отделения животноводства Университета I, сказал, что модель «онкопиг» имеет большие перспективы не только в понимании и раннем обнаружении рака, но и в разработке новых методов лечения и возможных способов лечения.«Мы уже знали, какие мутации вызывают рак, но нам нужна была модель, которая позволила бы нам искать раннее обнаружение рака», — сказал Шук. «В настоящее время, если у пациента диагностируется 3 или 4 стадия определенных типов рака, часто бывает слишком поздно для медикаментозного, лучевого или хирургического вмешательства. Если бы мы могли индуцировать опухоли в различных тканях в очень конкретное время, мы могли бы придумать с ранней диагностикой и инструментами скрининга.
Это позволит нам, если у вас рак на ранней стадии, что-то предпринять на ранней стадии прогрессирования рака. Это и было нашей целью ».Шук сказал, что исследователи особенно нацелены на рак, который труднее диагностировать на ранних стадиях, включая рак поджелудочной железы, печени, легких и мочевого пузыря. «Это разрушительные заболевания, раннее выявление которых имеет решающее значение. Если бы мы могли обнаружить их раньше, у нас были бы способы их лечения», — сказал он.
Во время десятилетнего сотрудничества с профессором Кристофером Каунтером из Университета Дьюка, Шук сказал, что исследователи определили свинью как лучшую модель, чем мышей, из-за схожести свиней по анатомии, размеру, метаболизму и генетике с людьми.
И хотя у мышей в их предыдущих исследованиях действительно развивались опухоли, опухоли не были похожи на опухоли, клинически наблюдаемые у людей. А такие методы лечения, как облучение или хирургическое вмешательство, просто не подходят для мышей.
«Многие люди, у которых, например, диагностирован рак печени, поджелудочной железы или легких, либо курили, либо пили, либо имеют избыточный вес, либо страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это сопутствующие заболевания. С помощью модели свиней мы можем вызвать сопутствующие заболевания у свиней. «Мы можем вызвать опухоли в тканях, которые будут очень похожи на клинические опухоли человека», — сказал Шук.В первой статье исследователей они описали изоляцию фибробластов от свиней, вставку генов с мутациями в эти клетки и тестирование образования опухоли в ухе донорской свиньи. «Мы знаем, что эти мутации вызывают опухоли у людей, поэтому мы спросили, увидим ли мы это у свиней, и ответ был утвердительным.
Это был тот же путь, те же гены и та же мутация», — сказал он.Шук объяснил, что, поскольку мутации в генах (KRAS или TP53) наблюдаются почти в 50 процентах всех случаев рака человека, они нацелены на эти гены в модели свиней. Исследователи создали конструкцию из генов свиней с добавленными мутациями.
Поскольку эта конструкция не экспрессируется в нормальных клетках, они «активировали» экспрессию мутировавших генов с помощью инъекции фермента рекомбиназы Cre, который индуцирует опухоли, передавая сигнал гену о рекомбинации.«Свиньи, рожденные со вставленным в них геном, являются нормальными животными, и если мы подвергнем определенную клетку воздействию этого фермента Cre, он активируется и станет канцерогенным.
Мы можем контролировать клетку, а также ее местоположение и время наведения этого сигнала, — объяснил Шук. «Мы можем нацеливаться на отдельные клетки или ткани».По словам Шука, в зависимости от места инъекции в модели развивались разные типы опухолей. «Это было то, что мы ожидали. Это было доказательством правильности концепции», — отметил он.
Благодаря возможности нацеливания на отдельные места, модель применима к ряду типов рака. «Это также позволяет нам разрабатывать подходы к лечению различных видов рака в зависимости от того, где они находятся в организме», — пояснил Шук. «Мы можем приступить к изучению локационной и интервенционной радиологии и микрохирургии».Наряду с тесным сотрудничеством с Counter в Университете Дьюка, Шук сказал, что Национальный центр ресурсов и исследований в области свиноводства (NSRRC) Университета Миссури при поддержке Национальных институтов здравоохранения (NIH) внес свой вклад в проект.«Мы рады, что эта свинья — национальная и международная модель, которая будет доступна каждому, кто проводит исследования. Они могут получить модель через NSRRC», — сказал он.
Шук и Лори Рунд, доцент-исследователь в области зоотехники, также в течение нескольких лет сотрудничали с Acoustic MedSystems из Шампейн-Урбана, компанией, занимающейся исследованиями и разработками медицинских устройств, в оценке новых минимально инвазивных абляционных хирургических методов с визуализацией.«В настоящее время все минимально инвазивные устройства в клинике или в настоящее время исследуются, никогда не тестировались на человеческих моделях опухолей крупных животных. Все испытания устройств проводились с использованием нормальных тканей», — сказал Шук. «Эта модель, по сути, дает возможность оценить новые методы лечения и устройства на модели животного размером с человека».
На основе модели «онкопиг» компания Acoustic MedSystems (AMS) разработала несколько минимально инвазивных устройств с визуальным контролем для лечения опухолей в нескольких местах, включая печень, почки, позвоночник, простату и мозг. Недавно U of I и AMS опробовали использование модели онкогенных свиней для оценки новой системы высокоинтенсивной ультразвуковой терапии опухолей мягких тканей, кульминацией чего стало представление в Национальный институт рака предложения исследования, в котором предлагается вызвать рост опухоли в генетически сконструированных онкогенных свиней и оценить эффективность лечения с помощью ультразвуковой термической хирургии с использованием катетера с трехмерной пространственной регистрацией изображений.
Проект будет грантом сотрудничества между AMS и U of I, с главными исследователями Schook, Rund и Everette C. Burdette из AMS.«Успех предлагаемой работы с использованием новой модели опухоли у крупного животного, сопоставимой по масштабу и физиологии с пациентами-людьми, будет полезен для проверки многих минимально инвазивных методов в дополнение к ультразвуковой терапии, а также других методов, основанных на энергии, включая крио — абляция, радиочастотная и микроволновая термотерапия », — сообщают исследователи в своем предложении. «Результаты проверочных испытаний модели обеспечат большую безопасность и позволят оценить реакцию на лечение до первых клинических исследований на людях».