Хотя лекарства не существует — а варианты лечения ботулизма ограничены — случайное открытие ученых из Исследовательского института Скриппса (TSRI) может предоставить новую терапию, которая может остановить нейротоксин даже на более тяжелых, продвинутых стадиях его действия. Открытие, основанное на исследованиях на грызунах, недавно было опубликовано в Журнале Американского химического общества.
Ведущий ученый Ким Джанда, Эли Р. Каллауэй, младший профессор химии в TSRI, сказал, что решил изучить нейротоксин ботулизма из-за его изнурительных и опасных для жизни эффектов, а также из-за его опасности как потенциального агента биотерроризма. «Это на том же уровне, что и сибирская язва, чума, лихорадка Эбола и другие приоритетные патогены категории А», — сказал Янда, имея в виду список биологических агентов, вызывающих наибольшее беспокойство, составленный Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC). «Тем не менее, даже в фазе I клинических испытаний нет ничего».Ботулизм — редкое, но серьезное заболевание, которое нарушает способность организма передавать сигналы мышцам. Симптомы включают нечеткое зрение, невнятную речь, мышечную слабость и затрудненное глотание.
Это может привести к параличу всего тела и даже смерти, поскольку влияет на способность пациента дышать. По данным CDC, ботулизм в основном передается через пищу или раны, инфицированные бактериями ботулизма, которые обитают в окружающей среде. В очень малых дозах токсин ботулизма вводится в медицинских целях, например, для снятия спастичности и для косметического лечения морщин.Чтобы обнаружить потенциальные ингибиторы токсина, Янда и его исследовательская группа проверили соединения триазола против легкой цепи нейротоксина ботулина, протеолитического фермента, который нарушает нейронную передачу сигналов в мышцы.
Триазолы были синтезированы с использованием щелочной химии — метода, разработанного профессором ЦНИИ и лауреатом Нобелевской премии К. Барри Шарплессом в середине 1990-х годов. Пол Бремер, аспирант, работающий в лаборатории Янды и первый автор исследования, сказал, что они нашли соединение триазола, предоставленное лабораторией Шарплесса, которое, по-видимому, принудительно ингибирует легкую цепь токсина в ферментативном анализе.Дальнейшее тестирование выявило сюрприз. «Мы нашли то, что мы считали активными щелочными соединениями, но на самом деле они были активны только из-за меди», — сказал Бремер. Он пояснил, что медь используется в качестве катализатора для выполнения щелочной химии, и не ожидается, что следовые количества будут проявлять активность в биоанализе. «После дальнейших экспериментов стало полной неожиданностью, что медь довольно сильно ингибирует фермент».
Ученые случайно нашли потенциально новый способ лечения нейротоксина типа А, наиболее распространенной и смертельной причины ботулизма человека, с использованием хлорида меди, недорогой и доступной соли металла в качестве активного ингредиента.
Затем исследователи разработали молекулы, называемые лигандами, которые действуют как средства доставки меди в нейронные клетки, что является важным шагом в передаче терапевтического действия меди на биологические системы. Затем команда TSRI отправила свои комплексы лиганд-медь своим сотрудникам по исследованию в Университете Висконсин-Мэдисон, которые вводили их мышам. Соединение продлевало жизнь животных, даже когда им давали смертельные дозы токсина.
Исследователи заявили, что необходимы дальнейшие испытания на животных, чтобы определить оптимальную дозировку, частоту дозирования и другие факторы. Янда сказал, что клинические испытания для доказательства эффективности не могут проводиться на людях из-за опасности нейротоксичности ботулина.
Однако безопасность медного комплекса может быть подтверждена несколькими другими клиническими испытаниями, которые уже проводятся для различных целей, добавил он.Бремер сказал, что, если он окажется безопасным, медь может обеспечить более эффективную терапию, чем существующие подходы к ботулизму.
В настоящее время больные ботулизмом получают лекарство от токсинов, которое может инактивировать токсин, циркулирующий в их организме, тем самым предотвращая дальнейшее отравление. Однако антитоксин не может обратить вспять ранее существовавший паралич, потому что токсин действует внутри клеток. Следовательно, выздоровление от болезни может быть медленным, а паралич проходит через несколько недель или месяцев.«Антитоксин основан на антителах, что означает, что он работает только вне клеток», — сказал Янда. «Эта новая терапия может легко проникать в клетки, где она может атаковать этиологический агент, протеазу, которая отвечает за паралич, наблюдаемый из-за нейротоксина».
Исследователи также отметили, что исследование дополнительно демонстрирует необходимость изучения металлов в терапевтических целях. Металлы обычно не используются при разработке лекарств из-за опасений по поводу токсичности и специфического воздействия по сравнению с органическими соединениями. Однако уже существует несколько методов лечения на основе металлов. Например, золото используется в терапии некоторых видов рака и ревматоидного артрита, в то время как другие методы лечения на основе металлов в настоящее время проходят клинические испытания.
«Это недооцененные лекарственные средства», — сказал Бремер. «Наша работа показывает необходимость дальнейшего изучения их потенциала».