В результатах, опубликованных в этом месяце в eLife, первый автор Сюэ Лян, доктор философии, постдокторский исследователь в лаборатории старшего автора Гаррета Фитцджеральда, доктор медицины, заведующий кафедрой системной фармакологии и трансляционной терапии и директор Института трансляционной медицины и терапии. , обнаружили, что взаимодействие между кишечными клопами у мышей и НПВП индометацином (аналогично ибупрофену и напроксену) ингибирует действие циклооксигеназ (ЦОГ) -1 и -2. НПВП блокируют эти ферменты ЦОГ и снижают содержание в организме жирных кислот, называемых простагландинами. Благодаря этому НПВП уменьшают воспаление, боль и жар. Однако, поскольку простагландины, которые защищают клетки слизистой оболочки желудка и способствуют свертыванию крови, также уменьшаются, НПВП могут вызывать язвы и кровотечение в желудке.
Команда проверила индометацин на мышах в клинически значимых дозах как при остром, так и при хроническом воздействии. Обе дозы подавляли выработку простагландинов и вызывали повреждение тонкого кишечника мышей, напоминающее желудочно-кишечные осложнения со стороны верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванные НПВП у людей. Это повреждение включало повышенную проницаемость, изъязвление, кровотечение и перфорацию в кишечном тракте.
Глубокое секвенирование генов микробиоты кишечника показало, что воздействие обеих доз индометацина в экспериментах на животных сместило состав кишечных бактерий в сторону провоспалительной структуры, включая распространение видов Peptococcaceae и Erysipelotrichaceae в микробиоте кишечника, а также недостаточную представленность бактерий. виды S24-7 в фекальной микробиоте.Чтобы проверить влияние кишечных микробов на метаболизм индометацина, команда использовала антибиотики для истощения микробиоты, а затем сравнила метаболизм у обработанных и контрольных мышей.
Подавление антибиотиками кишечных бактерий значительно снижает активность бактериального фермента α-глюкуронидазы. В отсутствие фермента реабсорбция индометацина в кровоток снижалась, что приводило к увеличению выведения, сокращению периода полувыведения и уменьшению воздействия препарата. Следовательно, способность препарата подавлять провоспалительные простагландины была нарушена.
«Люди демонстрируют значительные индивидуальные различия в составе кишечных бактерий из-за генетики, возраста, диеты, времени суток и домашних животных, а также других факторов и, следовательно, их реакции на индометацин», — сказал Лян. «Взаимодействие между лекарственными средствами и микробами в этом исследовании дает четких кандидатов в медиаторы индивидуальных реакций на лекарства, которые необходимо изучить в будущем».Исследователи предполагают, что результаты открывают много новых вопросов для будущих исследований. Например, они стремятся исследовать, будет ли по-разному влиять на состав микробиоты кишечника ингибирование ЦОГ-1 или ЦОГ-2, учитывая, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают меньше желудочно-кишечных осложнений.
Команда также планирует выяснить, являются ли изменения в составе микробиоты кишечника причиной желудочно-кишечных заболеваний после приема индометацина. Учитывая, что исследователи ранее продемонстрировали влияние молекулярных часов хозяина на микробиоту кишечника, они также спросят, может ли прием этого НПВП в разное время дня привести к более высокой эффективности и меньшим побочным эффектам на животных моделях и, в конечном итоге, на людях.