Новые данные, основанные на предварительных результатах, представленных на ежегодном собрании Американского общества гематологов в декабре 2013 года, включают результаты первых 25 детей и молодых людей (в возрасте от 5 до 22 лет), лечившихся в Детской больнице Филадельфии, и первых пяти взрослых ( в возрасте от 26 до 60 лет) лечились в больнице Пенсильванского университета. Двадцать семь из 30 пациентов в исследованиях достигли полной ремиссии после инфузии этих сконструированных «охотничьих» клеток, и 78 процентов пациентов были живы через шесть месяцев после лечения.«Пациенты, которые участвовали в этих испытаниях, имели рецидивы до четырех раз, в том числе 60 процентов, у которых рак возвращался даже после трансплантации стволовых клеток. Их рак был настолько агрессивным, что у них не оставалось никаких вариантов лечения», — сказал старший автор исследования Стефан Групп. , Доктор медицинских наук, профессор педиатрии в Медицинской школе Перельмана Пенна и директор по трансляционным исследованиям в Центре исследований детского рака Детской больницы Филадельфии. «Стойкие реакции, которые мы наблюдали при терапии CTL019, беспрецедентны».
Шеннон Мод, доктор медицинских наук, доцент педиатрии и детский онколог в CHOP, и Ноэль Фрей, доктор медицины, MSCE, доцент медицины и онколог в Онкологическом центре Пенна Абрамсона, являются соавторами нового исследования. . Исследовательскую группу возглавляют Карл Джун, доктор медицины, профессор Ричарда В. Вейга по иммунотерапии в отделении патологии и лабораторной медицины и директор трансляционных исследований онкологического центра Абрамсона, а также Дэвид Портер, доктор медицины, профессор Джоди Фишер Хоровиц. доктор медицинских наук и директор отделения трансплантации крови и костного мозга в онкологическом центре Абрамсона.Производство CTL019 начинается с собственных Т-клеток пациента, которые собираются с помощью процесса афереза, аналогичного донорству крови, а затем перепрограммируются в Центре по производству клинических клеток и вакцин Пенна с помощью техники переноса генов, которая учит Т-клетки нацеливаться и уничтожать опухолевые клетки.
Сконструированные клетки содержат антителоподобный белок, известный как рецептор химерного антигена (CAR), который предназначен для связывания с белком под названием CD19, обнаруженным на поверхности В-клеток, включая злокачественные В-клетки, которые характерны для нескольких типов лейкемии. Затем модифицированные «охотничьи» клетки вливаются обратно в тело пациента, где они и размножаются, и атакуют раковые клетки. Сигнальный домен, встроенный в CAR, способствует быстрому размножению «охотничьих» клеток, создавая армию убивающих опухоль клеток, которые, как показывают тесты, могут вырасти до более чем 10 000 новых клеток на каждую отдельную сконструированную клетку, которую получают пациенты.Девятнадцать пациентов в исследовании остаются в стадии ремиссии, 15 из которых получали только эту терапию, в том числе 9-летний ребенок, который был первым пациентом с ОЛЛ, получившим терапию более двух лет назад.
Периоды наблюдения, указанные в исследовании, для большинства пациентов составляют более шести месяцев с диапазоном от 1,4 до 24 месяцев. Пять пациентов прекратили участие в исследовании для получения альтернативной терапии, трое из которых перешли к трансплантации аллогенных стволовых клеток в период ремиссии.
У семи пациентов случился рецидив в период от 6 недель до 8,5 месяцев после инфузии, в том числе у троих рак вернулся в виде CD19-отрицательной лейкемии, на которую не могли воздействовать модифицированные клетки.Все пациенты, получившие «охотничьи» клетки CTL019, испытали синдром высвобождения цитокинов (CRS) в течение нескольких дней после инфузии — ключевой показатель того, что сконструированные клетки начали пролиферировать и убивать опухолевые клетки в организме.
За это время у 22 из 30 пациентов развился СВК от легкой до умеренной степени, который включал гриппоподобные симптомы разной степени с высокой температурой, тошнотой и мышечной болью. У восьми пациентов развился тяжелый СВК, который потребовал лечения низкого артериального давления и затрудненного дыхания.
Девять пациентов лечили тоцилизумабом, иммунодепрессантом, который блокирует эффекты воспалительного цитокина IL-6, который, как было обнаружено, резко усиливается во время наиболее устойчивой фазы экспансии сконструированных клеток в организме. Шесть пациентов также прошли короткие курсы стероидов для борьбы с симптомами СВК. Все пациенты в этих исследованиях полностью выздоровели после CRS.
Тесты всех пациентов, которые испытали полную ремиссию, также показали, что их нормальные, незлокачественные В-клетки, которые также экспрессируют белок CD19, были элиминированы вместе с опухолями. Исследователи отмечают, что стойкое отсутствие нормальных В-клеток после лечения CTL019 указывает на продолжающуюся активность генно-модифицированных Т-клеток, которые, как считается, обеспечивают долгосрочную вакциноподобную активность, предотвращающую рецидив опухоли.
Поскольку В-клетки играют роль в борьбе с инфекцией, пациенты обычно получают заместительную терапию иммуноглобулином для поддержания здоровой иммунной функции.«Наши результаты подтверждают, что CTL019 может вызывать длительную ремиссию у некоторых пациентов с ОЛЛ, прошедших тяжелое предварительное лечение, без дальнейшей терапии», — сказал Фрей. «Для наших пациентов, у которых уже случился рецидив после трансплантации стволовых клеток или у которых нет других вариантов доноров, этот вариант дал новую надежду».В июле 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США присвоило CTL019 статус прорывной терапии для лечения рецидивирующего и рефрактерного ОЛЛ у взрослых и детей, шаг, который призван ускорить разработку и пересмотр новых лекарств, которые лечат серьезные или опасные для жизни состояния. , если терапия продемонстрировала существенные преимущества перед доступными методами лечения. CTL019 — первая персонализированная клеточная терапия, получившая это обозначение.
Первое многоцентровое испытание CTL019 недавно открылось в США, и ожидается, что к концу года начнутся дополнительные многоцентровые испытания.