По словам Роджера Коуна, доктора философии, который возглавлял исследовательскую группу с Масудом Гамари-Лангроуди, открытие этого нового клеточного сигнального пути, о котором сообщается сегодня в журнале Nature, пересматривает предыдущую модель управления аппетитом «включено-выключено». Доктор медицинских наук.
Открытие сосредоточено на рецепторе в центре контроля аппетита мозга, рецепторе меланокортина-4 или MC4R, рецепторе, сопряженном с G-белком (GPCR), встроенном в мембраны нервных клеток.«Это совершенно новый способ понимания того, как сигнализируют некоторые GPCR», — сказал Коун, заведующий кафедрой молекулярной физиологии и биофизики, и профессор биомедицинских наук Джо С. Дэвис.
«Большинство GPCR действуют как двухпозиционные переключатели, передавая сигналы в течение коротких промежутков времени, но это открытие указывает на молекулярный механизм преобразования двухпозиционного переключателя в реостат», — сказал Коун. «Это может помочь объяснить медленные, устойчивые биологические процессы, которые также опосредуются GPCR, такие как загар или восстановление веса после диеты».В течение многих лет MC4R характеризовался как классический переключатель «вкл-выкл», типичный для GPCR.
Стимулирующий гормон альфа-меланоцитов (альфа-МСГ) и родственный агути пептид (AgRP) конкурируют за один и тот же сайт связывания на рецепторе. Активация рецептора альфа-MSH отключает аппетит, тогда как ингибирование AgRP стимулирует аппетит.В этом обычном режиме GPCR могут выдержать только определенную стимуляцию до того, как отключатся, и это явление называется «десенсибилизацией».
Десенсибилизация GPCR часто происходит быстро и необходима для функционирования многих физиологических систем, таких как зрение или обоняние.Но десенсибилизация не объясняет возвращения к гомеостазу, заданному значению массы тела, которое часто происходит в течение нескольких месяцев после того, как человек, сидящий на диете, прекращает диету.Ответом может быть «гиперчувствительность», обратная десенсибилизации, которая происходит, когда MC4R «соединяется» с калиевым каналом Kir7.1.
Этот процесс не зависит от передачи сигналов G-белка.Исследования на животных показали, что «однократная доза пептида AgRP может стимулировать ежедневное потребление пищи на срок до 10 дней. Это наблюдение просто не соответствовало традиционной передаче сигналов GPCR», — сказал Коун.Текущее исследование показало, что AgRP не только конкурирует с альфа-MSH за связывание с рецептором, но также является «предвзятым агонистом», который побуждает MC4R открывать Kir7.1.
Открытие калиевого канала «гиперполяризует» и подавляет нейроны, участвующие в блокировании аппетита, и, таким образом, усиливает чувство голода.Это открытие может привести к новым подходам к лечению ожирения. «Сейчас задача состоит в том, чтобы разработать агонисты MC4R с предвзятым отношением к малым молекулам», — сказал Коун.Kir7.1 экспрессируется во многих других тканях, включая почки, мышцы матки и кишечник.
По его словам, в других местах также исследуются другие кандидаты GPCR, которые могут передавать сигналы напрямую через ионные каналы, такие как Kir7.1.