Эндотелиальные клетки образуют самый внутренний слой кровеносных сосудов — эндотелий — и выполняют функцию удержания крови внутри сосудов, обеспечивая при этом прохождение питательных веществ к тканям. Когда необходим новый сосуд, эндотелиальные клетки направляют процесс, позволяя рекрутировать клетки крови, необходимые для неоваскуляризации, обычно называемой ангиогенезом.С другой стороны, моноциты являются частью белых кровяных телец, циркулирующих в крови.
Ключевые элементы иммунной системы, они также обладают способностью превращаться в несколько типов клеток после прохождения эндотелиального барьера, чтобы выполнять различные функции в зависимости от ткани. Определенная субпопуляция моноцитов обладает ангиогенными свойствами, что делает возможной васкуляризацию.
Следовательно, в случае рака опухоль должна привлекать эти моноциты для васкуляризации. Но как работает этот процесс? «Наша лаборатория специализируется на расшифровке молекулярных механизмов, участвующих в привлечении лейкоцитов, — объясняет доктор Адама Сидибе, исследователь медицинского факультета UNIGE и первый автор этой работы. Поэтому мы внимательно изучили эти механизмы найма с целью выявления их недостатков ".
Как предотвратить васкуляризацию опухоли?Один из первых методов лечения этого типа, разработанный еще в 2004 году, специально направлен на замедление роста новых кровеносных сосудов и предотвращение неоваскуляризации опухолей. Это ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, цитокин, называемый VEGF. Хотя этот препарат по-прежнему входит в фармацевтический арсенал против рака, он имеет множество нежелательных побочных эффектов, таких как высокое кровяное давление или почечная недостаточность, и быстро теряет свою эффективность.
Другие стратегии, направленные на моноциты в целом, также были разработаны с ограниченной эффективностью. Действительно, существует несколько субпопуляций моноцитов, каждая из которых играет свою роль. Вот почему массивная и неизбирательная атака выводит из равновесия всю систему с важным последствием: когда лечение прекращается, первыми восстанавливают контроль моноциты, которые помогают опухолям развиваться. «Таким образом, детальное знание механизмов рекрутирования субпопуляции моноцитов, отвечающих за неоваскуляризацию, позволяет предотвратить их рекрутирование без нарушения остальной системы», — отмечает Беат Имхоф, профессор медицинского факультета UNIGE, руководивший этим исследованием.
Работа.Трехэтапное исследованиеПервоначально исследователи из Женевы наблюдали процессы васкуляризации опухолевых клеток человека из разных клеточных линий.
В самом деле, не все опухоли обладают одинаковой агрессивностью или ангиогенной способностью; поэтому вопрос заключался в том, чтобы наблюдать, происходило ли рекрутирование этих клеток по-разному, в зависимости от типа вовлеченных злокачественных клеток. Действительно, ученые обнаружили разницу в их способности привлекать проангиогенные моноциты. Доктор Сидибе описывает, как: «Способность опухолей рекрутировать ангиогенные моноциты обусловлена способностью самих опухолей продуцировать цитокины. Опухоли, которые преимущественно рекрутируют эти моноциты, секретируют ряд цитокинов, включая TNF-альфа и VEGF».
Во второй части своей работы они использовали первичные опухолевые клетки, взятые непосредственно у 27 пациентов, ученые снова идентифицировали те же цитокины.Два дополнительных цитокинаТретий шаг: исследователи отдельно протестировали на модели набора клеток in vitro десять цитокинов, идентифицированных в этом исследовании.
TNF-альфа и VEGF оказались особенно эффективными: TNF-альфа обеспечивает адгезию к эндотелиальным клеткам, в то время как VEGF разрешает прохождение через эндотелиальный барьер. Оба необходимы для ангиогенеза.Комбинированный эффект TNF-альфа и VEGF, таким образом, позволяет эффективно привлекать проангиогенные моноциты, необходимые для васкуляризации опухоли. «Наше исследование показывает, что нам необходимо воздействовать на правильные цитокины в нужное время, и, прежде всего, что нам необходимо использовать механизмы, которые мы обнаружили, чтобы определить новые линии противоопухолевого лечения.
Таким образом, комбинируя уже существующие лекарства против VEGF, в ", — заключает профессор Имхоф", — заключает профессор Имхоф.