Артемизинины — сильнодействующие препараты, которые обладают самым быстрым действием из всех существующих препаратов против Plasmodium falciparum, вида паразитов, вызывающего наиболее опасную форму малярии. Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) в настоящее время является стандартным лечением малярии, вызванной P. falciparum, во всем мире. К сожалению, устойчивость к артемизинину была обнаружена в пяти странах Юго-Восточной Азии. Вдоль границы между Камбоджей и Таиландом P. falciparum в настоящее время устойчив к большинству доступных противомалярийных препаратов.
Устойчивость к артемизинину представляет собой серьезную глобальную угрозу борьбе с малярией и ее ликвидации.«Есть две фазы заражения малярией на стадии крови. На первой стадии стадия« кольцевого паразита »циркулирует в кровотоке, а на второй стадии стадия« зрелого »паразита секвестрирует в тканях тела», — пояснил Кастури. Халдар, преподобный Джулиус А. Ньюленд, профессор биологических наук, а также Джеймс К. Парсонс и Кэрри Энн Куинн, директор Болер-Парсегианского центра редких и забытых болезней. «Артемизинины очень эффективны при быстром лечении малярии, потому что они нацелены на первую кольцевую стадию.
Когда пациенты принимают лекарство, их температура быстро снижается, и паразиты быстро уничтожаются».Хотя артемизинины широко использовались и исследовались, никто до конца не понимал, как они действуют и почему возникла клиническая резистентность.
Лабораторные исследования показали, что артемизинины всегда были активны против стадий зрелого паразита, которые секвестрируются в тканях, но клиницисты наблюдали устойчивые инфекции у пациентов, которые все еще находились на ранней стадии инфекции. Кроме того, предыдущие полногеномные исследования ассоциации P. falciparum выявили гены, связанные с устойчивостью к артемизинину, но было неизвестно, как эти гены работают. Это исследование под руководством Нотр-Дама выявило как цель артемизининов на клинически пораженных стадиях кольца, так и то, как ген PfKelch13, доминантный маркер, используемый для отслеживания устойчивости паразита, вызывает устойчивость к артемизинину.
«Мы заметили, что уровни липида, называемого фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PI3P), были выше у устойчивых к артемизинину штаммов P. falciparum, чем у чувствительных к артемизинину штаммов», — сказал Алассан Мбенге, научный сотрудник в области биологии и соавтор исследования. учиться. «Этот липид вырабатывается ферментом PfPI3K. Мы обнаружили, что артемизинины блокируют производство липидов PI3P этой киназой».«Мы также обнаружили, что количество киназы, присутствующей в паразите, контролируется геном PfKelch13», — сказал Мбенге. «Мутация в гене увеличивает уровень киназы, что, в свою очередь, увеличивает уровень липидов PI3P.
Чем выше уровень липидов PI3P, присутствующих в паразите, тем выше уровень устойчивости к артемизинину. Мы также изучили уровни липидов у паразитов без мутации гена. и заметил, что когда уровни липидов PI3P были увеличены искусственно, паразиты все еще становились пропорционально устойчивыми ».«Наши результаты особенно важны, потому что мы изучали клинических паразитов из Камбоджи, где устойчивость к артемизинину широко распространена», — пояснил Сувик Бхаттачарджи, доцент-исследователь биологических наук и соавтор статьи. «Мы сотрудничали с исследователями и клиницистами в Азии, Европе и США. Местные сотрудники Центра редких и забытых болезней Болера-Парсегиана включают Роба Стахелина из IUSM, Олафа Виста из отдела химии и биохимии, ядра компьютерного молекулярного дизайна. , Шахир Ризк из Департамента биологических наук и ядра геномики и биоинформатики. Это было подлинное сотрудничество в течение нескольких лет как на международном, так и на местном уровнях ».
Когда его спросили о следующих шагах этого исследования, Бхаттачарджи сказал: «В настоящее время есть два варианта преодоления резистентности к артемизинину. Работа с нашими коллегами из Нотр-Дам, Эли Лилли. Co. и Medicines for Malaria Venture, нам нужно найти лекарства, которые убивают паразита, блокируя функцию киназы по производству липида PI3P или нарушая производство самой киназы ».