В сотрудничестве с исследователями из LMU, Центра им. Гельмгольца в Мюнхене, Университета Базеля и Центра им. Гельмгольца в Брауншвейге команда Хейсмейера изучила линию мышей, у которых ген Рокина был удален специально в так называемых регуляторных Т-клетках (Tregs ). «К нашему удивлению, мы обнаружили, что уровень активации Т-клеток у этих мышей почти так же высок, как у мышей, у которых отсутствует белок во всех типах Т-клеток», — говорит Хейссмейер. «Это означает, что функция Roquin в Tregs в первую очередь отвечает за его влияние на активацию Т-клеток». Функция Treg, как следует из их названия, состоит в том, чтобы гарантировать, что иммунные реакции не выйдут из-под контроля.
Они делают это двумя взаимодополняющими способами. Во-первых, они подавляют активацию покоящихся («наивных») Т-клеток.
Во-вторых, они подавляют функцию уже активированных Т-клеток. Например, в фолликулах лимфатических узлов они мешают функциональному взаимодействию активированных фолликулярных Т-хелперных клеток и В-клеток, которое необходимо для продукции антител В-клетками.
Для выполнения последней функции часть Treg-клеток дифференцируется в фолликулярные регуляторные T-клетки (Tfr), которые мигрируют в зародышевые центры лимфоидных фолликулов. В отсутствие Roquin слишком много Treg реализуют эту программу дифференцировки, что приводит к образованию аномально большого количества клеток Tfr. «Этот дисбаланс может поставить под угрозу другие функции Treg», — объясняет Хейссмайер. Таким образом, тот факт, что так много Treg локализованы в зародышевых центрах (в форме дифференцированных Tfr-клеток), вероятно, делает невозможным для них выполнение своей нормальной роли в поддержании наивных Т-клеток в состоянии покоя. В результате большее количество последних активируется и дифференцируется в Т-хелперные клетки, которые затем стимулируют другие, независимые от В-клеток иммунные реакции.
Таким образом, при отсутствии Рокина способность Treg контролировать ход иммунных реакций нарушается двумя способами. : Treg-опосредованное подавление иммунных ответов за пределами зародышевого центра снижено, однако опосредованное Tfr ингибирование продукции антител в зародышевых центрах усиливается. «Затем мы изучили последствия потери Roquin на молекулярном уровне. На основе сравнительного анализа экспрессии мРНК в масштабе всего генома мы смогли показать, что Roquin действует как ингибитор в нескольких точках определенного сигнального пути. ", который необходим для управления метаболизмом клеток.
Таким очень сложным образом он также действует в Tregs, позволяя им модулировать судьбы и функции клеток, необходимые для различных иммунных реакций", — говорит Катарина Эссиг, первый автор публикации . По словам авторов, новое исследование не только разъясняет, как Roquin предотвращает выход иммунных ответов из-под контроля, но также открывает новые перспективы нацеливания на Roquin при лечении заболеваний, возникающих в результате дерегуляции адаптивной иммунной системы.