Устойчивость к антибиотикам стала серьезной проблемой общественного здравоохранения — Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) сообщают, что более 2 миллионов заболеваний ежегодно вызываются в США устойчивыми к антибиотикам бактериями, что приводит к 23000 смертей.Результаты исследования, опубликованные в Интернете в PLOS Biology, описывают, как две исследовательские группы из Юго-Западного штата Юго-Запад создали синтетическое соединение, которое блокирует бактериальный насос, используемый для изгнания антибиотиков. Бактерии, которые используют эти «насосы оттока» и обрабатываются новым соединением, становятся чувствительными к антибиотикам, к которым они ранее были устойчивы.Полученные данные «потенциально могут иметь огромное значение для клинических инфекционных заболеваний», — сказала д-р Триш Перл, «руководитель отдела инфекционных заболеваний, профессор внутренней медицины и обладатель докторской степени Джея П. Сэнфорда по инфекционным заболеваниям в Юго-Западном Юго-Западном Университете штата Вашингтон».
В эпоху, когда выбор антибиотиков становится все более ограниченным из-за устойчивости и разрабатывается мало новых агентов, это становится новым и захватывающим инструментом, который необходимо изучить ».Эксперимент UTSW был сосредоточен на Escherichia coli (E. coli) и бактериальных патогенах с генетически схожими комплексами эффлюксных насосов. E. coli принадлежит к большому семейству бактерий Enterobacteriaceae, которые играют важную роль в развитии болезней человека и становятся все более устойчивыми к антибиотикам.«Это первый раз, когда исследователи адаптировали одно из этих синтетических соединений, часть класса, называемого PPMO или пептид-конъюгированные фосфородиамидат-морфолиноолигомеры, для воздействия на конкретный насос оттока, обнаруженный в стенках бактериальных клеток», — сказал доктор Дэвид Гринберг, доцент кафедры внутренних дел.
Медицина и микробиология в UT Southwestern и старший автор исследования.Он объяснил, что соединение PPMO само по себе не убивает бактерии, но препятствует вытеснению антибиотика, позволяя лекарству выполнять свою работу.«Это просто другая стратегия», — сказал доктор Гринберг. «Существует большой интерес к попыткам разработки новых антибиотиков или антибиотиков, которые действуют по-новому.
Другой способ думать об этой проблеме — попытаться сделать устойчивый организм чувствительным».Несмотря на доступность многих отличных антибиотиков, бактерии развивают устойчивость к наиболее часто используемым, что вынуждает врачей назначать более высокие дозы или прибегать к лекарствам «последней линии защиты», — сказал соавтор исследования доктор Эрдал Топрак, доцент фармакологии. и в Комплексном центре молекулярной, вычислительной и системной биологии Сесила Х. и Иды Грин, а также в научном сотруднике Юго-Западного Медицинского фонда в области биомедицинских исследований в Юго-Западном Юго-Западном Университете штата Вашингтон.
Чтобы решить эту проблему, две лаборатории UTSW с разными направлениями объединились, чтобы найти решение. Доктор Гринберг пытался создать новые антибиотики с использованием PPMO, которые также называются антисмысловыми молекулами, потому что они могут имитировать ДНК или РНК и связываться с генетической последовательностью мРНК, как другая половина молнии, блокируя бактериальный механизм построения белков. Тем временем лаборатория доктора Топрака использовала устройство, которое он разработал для изучения того, как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам.
Около года назад его исследовательская группа определила мутацию в кишечной палочке, которая увеличивала чувствительность к лекарствам, блокируя комплекс эффлюксной помпы под названием AcrAB-TolC. Затем двое ученых и их лаборатории объединили свои усилия для создания PPMO, который мог бы нацелиться на этот важный комплекс кишечной палочки.В исследовании они сообщили, что PPMO, предназначенный для предотвращения образования белка AcrA, значительно повысил эффективность антибиотиков против E. coli в клеточных моделях — от двух до 40 раз.
Фактически, сказал доктор Топрак, некоторые антибиотики, которые никогда не применялись против кишечной палочки, потому что они считались неэффективными, убивали бактерии при использовании в сочетании с AcrA-PPMO.По словам доктора Гринберга, AcrA-PPMO также был эффективен против человеческих патогенов Klebsiella pneumoniae и Salmonella enterica, поскольку эти бактерии содержат один и тот же отток с соответствующей последовательностью генов.
Следующим шагом будет изучение эффекта AcrA-PPMO на животных моделях. По его словам, исследователи также изучат, может ли PPMO быть эффективным против других чрезвычайно устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий.