Фатхаллах-Шейх — один из растущего числа исследователей во всем мире, изучающих область математической биологии, которая «использует математические инструменты для создания моделей биологических проблем», — сказал он. Например, построение математических моделей, основанных на текущем понимании болезни, позволяет исследователям «проверить, верны ли предположения», — сказала Фатхаллах-Шейх.
Модели также можно использовать «для проверки стратегии лечения, понимания того, почему она не работает или работает, а также для оптимизации терапии», — добавил он. Результаты этих тестов также могут генерировать новые идеи и гипотезы, которые можно исследовать в лаборатории. «Ни одна из этих целей не может быть достигнута традиционными методами», — сказал Фатхаллах-Шейх.Модель поведения
Работая с коллегами из Университета Бордо и аспирантом UAB Элизабет Скрибнер, Фатхаллах-Шейх создала элегантную модель агрессивной мультиформной глиобластомы (ГБМ) при раке мозга. Он производит моделирование в масштабе клинических МРТ-сканирований, так что его прогнозы могут быть проверены непосредственно на данных пациента. В статье, опубликованной 15 декабря в PLOS ONE, исследователи продемонстрировали, что их модель может воспроизводить типичные паттерны роста ГБМ, наблюдаемые при сканировании пациентов.
Они также показали его ценность как инструмент исследования.Модель предсказывала ранее неизвестный характер роста опухоли у пациентов с рецидивирующей ГБМ, получавших антиангиогенезный препарат бевацизумаб.
По словам исследователей, этот рост, вызванный циклом пролиферации и инвазии в мозг, характеризуется расширением области инвазивных клеток и мертвых клеток, известной как некроз. Последующий поиск исследователями МРТ 70 пациентов выявил ту же картину в 11 случаях.
Эта закономерность объясняет неутешительные результаты недавних клинических испытаний фазы III антиангиогенезной терапии против GBM, говорят исследователи. Лекарства против ангиогенеза пытаются убить опухоли, предотвращая их рост новых кровеносных сосудов.
Но модель продемонстрировала, как клетки GBM могут убегать из обедненной кислородом области лечения — и быстро начать снова расширяться, как только терапия прекращается или опухоль становится устойчивой к лекарствам. (Для получения дополнительной информации о модели и этих выводах см. «SimTumor».)«Мы показали, что можем предсказать новые взгляды на поведение при раке», — сказала Фатхаллах-Шейх. Результаты уже побудили Фатхалла-Шейха использовать новые методы лечения в своей лаборатории, чтобы ограничить подвижность опухоли.
В конечном итоге исследователи надеются использовать свою модель для персонализации терапии с учетом уникальных характеристик опухоли пациента. Они могли сделать это, проанализировав существующий характер роста опухоли и включив его в параметры модели.
Затем они могли смоделировать его будущее поведение на виртуальном срезе МРТ, воспроизводящем уникальную анатомию мозга пациента. «Мы надеемся адаптировать лучевую терапию, химиотерапию и другие методы лечения на основе персонализированной модели опухоли пациента», — сказала Фатхаллах-Шейх.От мух к раку толстой кишкиС тех пор, как он присоединился к преподавательскому составу UAB в 2008 году, Фатхаллах-Шейх разрабатывал все более совершенные модели для прогнозирования поведения биологических сетей.
Он начал с создания модели молекулярных часов в мозгу плодовой мушки. Несмотря на крошечный размер мухи, это сложная головоломка. Часы представляют собой запутанную сеть петель положительной и отрицательной обратной связи с пятью разными генами, производящими белки, которые подавляют и активируют друг друга (а в некоторых случаях и самих себя) в регулярном цикле.
Во-первых, Фатхаллах-Шейх и его сотрудники «показали, что мы можем воспроизвести все, что, как известно, делают часы», — сказал он. Затем они доказали, что это полезный инструмент исследования, ответив на непонятный вопрос о гене плодовой мушки Заводной апельсин, который ставил биологов в тупик на протяжении многих лет.
Затем исследователи адаптировали свою модель для отслеживания развития нейронных сетей у эмбрионов плодовой мушки. Для этого они использовали фильтр Калмана — математический метод анализа и прогнозирования изменений, помогающий отслеживать самолеты в полете. Теперь «мы используем эту модель для изучения молекулярных сетей при раке толстой кишки», — сказала Фатхаллах-Шейх.
Как справиться с информационным взрывомФатхаллах-Шейх всегда увлекался математикой. «Это похоже на симфонию, это красиво», — сказал он. «Но это также очень применимо». Он закрепил связь между медициной и математикой в качестве невролога в Медицинском центре Университета Раша в Чикаго, когда он поступил на докторскую программу по математике в соседнем университете Иллинойс-Чикаго. «Я ходил на занятия в перерывах между пациентами», — сказал он.Математика необходима для решения самых сложных вопросов медицины, утверждает Фатхаллах-Шейх.
Чтобы проиллюстрировать проблемы, с которыми сталкиваются исследователи, он указывает на схему всех известных молекулярных путей, участвующих в болезни Альцгеймера. Это масса переплетающихся петель и путаницы, заполняющая всю страницу. Исследователи специализируются на крошечных участках этой схемы подключения, но понимание того, как все это работает вместе, — совсем другая проблема.
Хуже того, эти сети переплетены таким образом, что несколько путей могут вести к одному и тому же месту назначения. Это может помочь объяснить, почему методы лечения, которые прекрасно работают в изолированных клеточных линиях в лаборатории, так часто терпят неудачу, когда сталкиваются со сложными сетями тела.Есть еще одна морщинка. «Клетки мигрируют, они общаются, они взаимодействуют друг с другом с течением времени», — сказал Фатхаллах-Шейх.
Он отметил, что волны мутаций, которые являются признаком рака, делают проблему особенно сложной. «Целые пути удаляются, и начинают появляться новые связи». Это прекрасный пример нелинейной динамической системы, такой как погода или фондовый рынок, в которой небольшие изменения одного параметра могут привести к сильно различающимся результатам.Хорошая новость, сказал Фатхаллах-Шейх, заключается в том, что «математика имеет очень богатые инструменты» для моделирования только этих типов систем, как он продемонстрировал с помощью своего моделирования рака.
Но в этой работе есть еще один захватывающий элемент для Фатхалла-Шейха как математика: она открывает новые горизонты в теории математики. «Уравнения уже были разработаны на основе биологических задач, — сказал он, — и есть очень веские доказательства того, что они приведут к впечатляющим успехам в математике».Как GBM избегает терапии антиангиогенезом
По мере роста опухоли клетки в ее ядре теряют контакт с питательными кровеносными сосудами и умирают.Чтобы обойти эту проблему, опухоли выделяют VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который побуждает организм создавать новые кровеносные сосуды (процесс, известный как ангиогенез). Фактически, хорошо известная гипотеза Фолкмана гласит, что опухоли должны быть способны индуцировать рост кровеносных сосудов, чтобы продолжать расти.
Клиницисты возлагали большие надежды на то, что лекарства против ангиогенеза, такие как бевацизумаб (Авастин), смогут сдерживать рост опухоли. Но два громких клинических исследования фазы III, результаты которых были опубликованы в начале 2014 года, показали, что терапия бевацизумабом не продлевает общую выживаемость у пациентов с рецидивирующей ГБМ, хотя она действительно увеличивает выживаемость без прогрессирования и качество жизни пациентов.Модель Фатхалла-Шейха, запрограммированная на моделирование эффектов антиангиогенезной терапии, раскрывает объяснение этому «необычному клиническому открытию».
Когда терапия бевацизумабом вызывает снижение уровня кислорода, пролиферативные клетки превращаются в инвазивные клетки и покидают место происшествия. Когда они достигают области с достаточным количеством кислорода, они снова превращаются в пролиферативные клетки и начинают новый цикл роста. Это настраивает опухоль для быстрого «отскока» роста, как только она становится устойчивой к бевацизумабу или терапия прекращается.
Это объясняет, почему у пациентов, получавших бевацизумаб в недавних испытаниях, не наблюдалось увеличения общей выживаемости по сравнению с теми, кто не лечился.К новым подходам к лечениюМодель подчеркивает важность лучшего понимания молекулярных механизмов инвазии клеток головного мозга, особенно активного транспорта инвазивных клеток в здоровые области мозга, говорит Фатхаллах-Шейх.
В настоящее время нет доступных биомаркеров для определения количества инвазивных клеток в опухоли пациента. Но поиск такого биомаркера и лекарств, которые могут воздействовать на эти клетки для предотвращения миграции опухоли, является текущим направлением исследований в лаборатории Фатхалла-Шейха. «Если мы собираемся убить эти опухоли, — сказал он, — мы должны нацеливаться на клетки, которые вторгаются».
Развитие исследований в области математической биологииХасан Фатхаллах-Шейх — идеальный представитель междисциплинарной области математической биологии. Помимо преподавательских должностей на кафедрах неврологии, математики и клетки, биологии развития и интегративной биологии, он также работает в инженерной школе. Такой обширный опыт позволил ему наладить сотрудничество с исследователями из UAB и нескольких международных университетов, и он работает над тем, чтобы заинтересовать больше коллег в области математической биологии.
Этой весной Фатхаллах-Шейх помогла организовать симпозиум по этой теме в рамках серии междисциплинарных инновационных форумов Колледжа искусств и наук. На встрече присутствовали некоторые из самых известных имен математиков-биологов. Между тем, он помогает привлекать новые таланты к этой дисциплине, читая курсы для студентов и аспирантов по математической биологии на математическом факультете.
«Совершенно очевидно, что следующие великие достижения в медицине не могут произойти без математики», — сказал Фатхаллах-Шейх. «Это захватывающие времена».