Рабдомиосаркома — наиболее распространенная саркома мягких тканей у детей, поражающая мышцы любой части тела. Среди пациентов, у которых диагностировано неметастазирующее заболевание, около 80 процентов выживают не менее пяти лет, хотя они могут испытывать значительные токсические эффекты, связанные с лечением.
Однако для пациентов с метастатическим заболеванием пятилетняя выживаемость составляет около 30 процентов даже при агрессивном лечении.Усилие NCI по характеристике генетических событий, которые способствуют развитию рабдомиосаркомы, возглавляли Джавед Хан, доктор медицины, глава отделения онкогеномики отделения детской онкологии Центра исследований рака, и Джек Шерн, доктор медицины, научный сотрудник.
«Эти исследования очень сложно провести, потому что получение и проверка тканей очень сложны», — сказал Хан. «Поэтому следует отметить, что эта работа была бы невозможна без наших отважных педиатрических пациентов и их семей. Перед лицом опасной для жизни болезни они предложили свои опухоли для исследования, зная, что они не получат личной выгоды от этой работы, но в надежде, что исследователи извлекут уроки, которые помогут детям с диагнозом рабдомиосаркома в будущем ».
Команда Хана использовала ряд передовых методов секвенирования для исследования генетических изменений в общей сложности 147 опухолей рабдомиосаркомы, которые были объединены с образцами нормальных тканей. Эти инструменты секвенирования позволили им распутать сложные молекулярные события, происходящие в опухолевых клетках, сравнить нормальную ДНК с опухолевой ДНК, идентифицировать мутации в генах и точно определить, какие гены включены (активированы) или выключены (деактивированы), что приводит к прогрессированию. этого рака.В ходе своих исследований они идентифицировали два различных генотипа опухолей рабдомиосаркомы. Первый генотип характеризуется геном слияния PAX3 или PAX7; Ген слияния — это ген, полученный путем соединения частей двух разных генов.
У второго генотипа отсутствует ген слияния PAX, но есть мутации в ключевых сигнальных путях; сигнальный путь — это группа белков, которые работают вместе, чтобы регулировать одну или несколько клеточных функций, таких как деление или гибель клеток.Исследователи также обнаружили, что, как и при других типах рака у детей, общее количество изменений в ДНК опухоли, которые развиваются в течение жизни ребенка (известные как соматические мутации), было относительно низким по сравнению с изменениями ДНК, с которыми родились дети.
Частота соматических мутаций была особенно низкой в опухолях с геном слияния PAX. Тем не менее, они обнаружили относительно частые соматические мутации в нескольких генах, включая NRAS, KRAS, HRAS, FGFR4, PIK3CA, CTNNB, все из которых ранее были обнаружены как мутации при рабдомиосаркоме, а также гены FBXW7 и BCOR, которые имели ранее не были связаны с этим заболеванием.Более того, они идентифицировали мутации в дополнительных генах сигнального пути RAS / PIK3CA.
В целом, изменения этого пути были обнаружены в 93 процентах опухолей рабдомиосаркомы. Интересно, что многие гены, мутировавшие в опухолях, не имевших слитного гена PAX, были включены или выключены белками, продуцируемыми генами слияния PAX.«Хотя требуется дополнительная работа, наше исследование может дать исследователям обоснование для разработки терапевтических вмешательств на основе геномики с большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем варианты лечения, доступные в настоящее время для педиатрических пациентов с рабдомиосаркомой», — сказал Шерн.
Основываясь на этом исследовании, Хан и его команда разработают и протестируют вмешательства, нацеленные на генетические факторы, выявленные в этом геномном анализе рабдомиосаркомы.