Ученые Salk Institute и Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) разработали лекарство, которое предотвращает запуск этого процесса в раковых клетках. Новое исследование, опубликованное 25 июня 2015 года в Molecular Cell, идентифицирует низкомолекулярный препарат, который блокирует первый этап аутофагии, эффективно блокируя переработанные питательные вещества, необходимые раковым клеткам для жизни.
«Открытие открывает дверь к новому способу борьбы с раком», — говорит Рубен Шоу, старший автор статьи, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии в Институте Солка и научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза. «Ингибитор, вероятно, найдет наибольшее применение в сочетании с таргетной терапией».Помимо рака, дефекты аутофагии связаны с инфекционными заболеваниями, нейродегенерацией и проблемами с сердцем. В исследовании 2011 года, опубликованном в журнале Science, Шоу и его команда обнаружили, как клетки, лишенные питательных веществ, активируют ключевую молекулу, запускающую аутофагию, фермент под названием ULK1.
Рассуждая, что ингибирование ULK1 может подавить некоторые виды рака, подавляя основную подачу энергии, которая поступает из процесса рециркуляции, группа Шоу и другие хотели найти лекарство, которое подавляло бы этот фермент. Лишь небольшая часть таких ингибиторов, которые проявляют себя в пробирке, хорошо работают в живых клетках.
Группа Шоу потратила более года на изучение того, как работает ULK1, и на разработку новых стратегий для проверки его функции в клетках.Ключевой прорыв произошел, когда Шоу познакомился с другим старшим автором статьи, Николасом Косфордом, профессором онкологического центра, назначенного NCI при SBP.
Косфорд исследовал ULK1 с помощью медицинской химии и химической биологии и с помощью рационального дизайна определил несколько многообещающих соединений свинца. Две лаборатории объединили усилия для скрининга сотен потенциальных молекул на ингибирование ULK1, сузив список до нескольких десятков, а в конечном итоге и до одной.«Ключ к успеху этого проекта пришел, когда мы объединили глубокое понимание Рубена фундаментальной биологии аутофагии с нашим химическим опытом», — говорит Косфорд. «Это позволило нам найти лекарство, которое нацелено на ULK1 не только в пробирке, но и в опухолевых клетках.
Другой проблемой было найти молекулы, которые избирательно нацелены на фермент ULK1, не затрагивая здоровые клетки. Наша работа обеспечивает основу для нового лекарства, которое будет лечить устойчивый рак, прерывая основной процесс выживания опухолевых клеток ».
Результатом стал высокоселективный препарат, который они назвали SBI-0206965, который успешно убил ряд типов раковых клеток, включая клетки рака легких человека и мыши и клетки рака мозга человека, некоторые из которых, как ранее было показано, особенно зависят от рециклинга клеток.Интересно, что некоторые противораковые препараты (например, ингибиторы mTOR) дополнительно активируют рециклинг клеток, блокируя способность этих клеток поглощать питательные вещества, делая их более зависимыми от рециркуляции, чтобы обеспечить все строительные блоки, необходимые клеткам для выживания.
Например, рапамицин останавливает рост и деление клеток. В ответ клетки переходят в режим рециркуляции, включая ULK1, что может быть одной из причин того, почему некоторые раковые клетки вместо того, чтобы умирать, переходят в спящее состояние и возвращаются — часто более устойчивые к лекарствам — после прекращения лечения.
«Ингибирование ULK1 устранило бы этот последний механизм выживания в раковых клетках и могло бы сделать существующие противораковые методы лечения намного более эффективными», — говорит Мэтью Чун, один из ведущих авторов исследования и научный сотрудник лаборатории Шоу в Солке.Действительно, сочетание SBI-0206965 с ингибиторами mTOR сделало его более эффективным, убивая в два-три раза больше клеток рака легких, чем один SBI-0206965 или только ингибиторы mTOR.Введение лекарств в путь аутофагии для борьбы с раком было опробовано и раньше, но это единственные лекарства, которые в настоящее время блокируют работу по переработке клеток, воздействуя на клеточную органеллу, известную как лизосома, которая функционирует на последней стадии аутофагии.
Хотя эти лизосомальные методы лечения проходят испытания на ранних стадиях клинических испытаний, они подавляют другие лизосомные функции, помимо аутофагии, и поэтому могут иметь дополнительные побочные эффекты.Сравнивая эквивалентные концентрации лизосомального препарата хлорохина с SBI-0206965 в комбинации с ингибиторами mTOR, ученые обнаружили, что SBI-0206965 лучше, чем хлорохин, в уничтожении раковых клеток.
В настоящее время группа тестирует препарат на мышиных моделях рака. «Следующим важным шагом будет тестирование этого препарата при других типах рака и с другими терапевтическими комбинациями», — говорит Шоу, заместитель директора онкологического центра Солка, назначенного NCI. «Между тем, это открытие дает исследователям новый захватывающий набор инструментов для ингибирования и измерения повторного использования клеток».