Височная эпилепсия особенно изнурительна, поскольку поражает области мозга, отвечающие за память и настроение. В результате пациенты теряют сознание во время приступов. Эти люди не могут водить машину из-за риска причинить вред себе или другим, и их возможности для карьерного роста ограничены.
Существуют методы лечения, доступные для людей с височной эпилепсией, в том числе лекарства для облегчения симптомов и, в более редких случаях, хирургическое удаление височной доли, где возникают приступы. Но, как и в случае со многими заболеваниями, присущими головному мозгу, не существует лекарств для предотвращения височной эпилепсии или замедления ее прогрессирования.
Новое соединение, о котором сообщалось в выпуске Neuron от 4 ноября, может изменить это. Потребуются дополнительные исследования на животных, чтобы приблизить этот препарат к клиническим испытаниям на людях, но «мы надеемся, что мы сможем использовать это лекарство для лечения пациентов, у которых был эпизод длительных приступов, и дать им его на короткое время после этого эпизода для защиты». они от эпилепсии ", — сказал Джеймс Макнамара, доктор медицины, профессор кафедры нейробиологии и неврологии в Университете Дьюка.Считается, что по крайней мере некоторые случаи височной эпилепсии начинаются после единичного эпизода длительных приступов, которые возникают в раннем возрасте в ответ на любое количество событий, например, сильную лихорадку.
Клинические наблюдения на людях и эксперименты с использованием моделей припадков на животных подтверждают это мнение.Исследования также показали, что рецептор мозга, называемый TrkB, сверхактивен после эпизода длительных припадков и может быть ответственным за превращение однократного события в хроническое заболевание. В исследовании 2013 года, опубликованном в Neuron, группа Макнамара убедительно продемонстрировала это, используя химико-генетический подход для блокирования передачи сигналов TrkB у мышей на короткое время после эпизода длительных припадков.
Торможение предотвратило дальнейшее развитие эпилепсии.Однако TrkB был неоптимальным в качестве мишени для лекарственного средства, поскольку его активация имеет как желательные, так и нежелательные последствия. Одним из преимуществ его активации является то, что он защищает нейроны от смерти после приступов.
Действительно, в новом исследовании группа Макнамара обнаружила, что глобальное подавление передачи сигналов TrkB после приступов увеличивает количество мертвых нейронов в головном мозге. Рецептор TrkB, как известно, активирует несколько сигнальных путей внутри клеток, поэтому Макнамара и его коллеги задались вопросом, могут ли отдельные пути ниже TrkB контролировать его желательные и нежелательные эффекты.
«Мы рассудили, что, возможно, мы сможем отделить сигнальные пути, которые вызывают желаемые последствия, от нежелательных последствий», — сказал Макнамара. «И, если так, возможно, мы могли бы разработать лекарство, которое избирательно подавляло бы путь, вызывающий нежелательные эффекты».Причиной последующих приступов оказалась фосфолипаза C (гамма) 1, фермент, активизированный активацией TrkB.
Ученые обнаружили, что трансгенные мыши, у которых фосфолипаза Cγ1 не была связана с рецептором TrkB, были менее восприимчивы к припадкам, чем нормальные мыши.Затем команда Макнамара разработала препарат с небольшим содержанием белка, названный pY816, для предотвращения связывания TrkB с фосфолипазой Cγ1.
Препарат работал в нейронах, инкубированных в чашке, для предотвращения активации фосфолипазы Cγ1 через TrkB. Затем, когда они вливали его в кровь мышей, pY816 уменьшал вдвое количество активированной фосфолипазы Cγ1 в головном мозге.Что наиболее важно, введение мышам pY816 всего на три дня после эпизода длительных приступов снизило как вероятность, так и тяжесть эпилепсии через много недель.
Ученые подтвердили, что препарат подавлял активацию фосфолипазы Cγ1 у мышей.Теперь команда надеется предпринять шаги по переводу pY816 в клинику. Они также исследуют, как TrkB и фосфолипаза Cγ1 превращают мозг из нормального в эпилептический.
«Вопрос в том, как активация этого сигнального пути изменяет функцию клеток и цепей мозга, вызывая эпилепсию?» — сказал Макнамара.