«Сепсис — чрезвычайно опасное состояние, которое ежегодно уносит до полумиллиона жизней в США и миллионы людей по всему миру», — говорит Филип Свирски, доктор философии из Центра системной биологии MGH, старший автор исследования. «Наше исследование показывает, что в ответ на инфекцию IL-3 способствует выработке воспалительных моноцитов и нейтрофилов — иммунных клеток, которые являются источниками так называемого« цитокинового шторма », лежащего в основе сепсиса».Сепсис возникает, когда иммунная система чрезмерно реагирует на инфекцию или травму, производя чрезмерный уровень сигнальных молекул, называемых цитокинами, которые привлекают иммунные клетки. Повышенный уровень этих клеток выделяет больше цитокинов, и этот цитокиновый шторм привлекает еще больше иммунных клеток, подпитывая порочный круг.
Вместо того, чтобы остановить первоначальную инфекцию, иммунные факторы атакуют ткани и органы тела, вызывая отказ органа и смерть. Многие аспекты механизма, лежащего в основе сепсиса, плохо изучены, и, поскольку известно, что IL-3 способствует производству и пролиферации нескольких типов белых кровяных телец, включая те, которые продуцируют факторы, участвующие в цитокиновом шторме, команда Свирски исследовала его потенциальное участие в сепсисе.Сначала они показали на мышиной модели состояния, что отсутствие IL-3 предотвращает развитие сепсиса и снижает выработку связанных с сепсисом иммунных клеток и цитокинов. Они также обнаружили, что введение ИЛ-3 мышам, у которых экспрессия этого фактора была нарушена, восстанавливает их восприимчивость к сепсису, а блокирование взаимодействия между ИЛ-3 и его рецептором на иммунных клетках снижает выработку факторов, связанных с сепсисом.
Поиск источника индуцирующего сепсис IL-3 показал, что он продуцируется B-клетками селезенки, тимуса и лимфатических узлов — клетками, которые оказались B-клетками IRA, впервые идентифицированными командой Свирски в научной статье 2012 года. Эти клетки также продуцируют фактор роста GM-CSF; и без GM-CSF, полученного из B-клеток IRA, животные, у которых был индуцирован сепсис, умирали быстрее и в большем количестве, чем контрольные животные. Но в то время как GM-CSF защищал от сепсиса в более раннем исследовании, IL-3, генерируемый той же популяцией клеток, увеличивал выработку воспалительных цитокинов, которые усугубляют сепсис в текущем исследовании — наблюдение, которое отражает тонкий баланс иммунных реакций, необходимых для защиты от инфекция без нанесения ущерба, ведущего к сепсису.Чтобы подтвердить, что результаты, наблюдаемые на их мышиной модели, отражают то, что может происходить с пациентами-людьми, исследователи проанализировали образцы крови 60 пациентов с сепсисом, участвовавших в предыдущем исследовании, и обнаружили, что уровни IL-3 в течение первых 24 часов после начала сепсиса были ниже. выше у пациентов, которые в конечном итоге умерли.
Исследователи проспективно измерили уровни IL-3 и моноцитов в другой группе из 37 пациентов, проходящих лечение от сепсиса, обнаружив, что начало сепсиса сопровождалось быстрым повышением уровня цитокинов и что пациенты с наивысшими уровнями IL-3 были наиболее вероятными. умереть.«Были подняты вопросы о том, насколько хорошо мышиные модели сепсиса отражают болезнь человека, но наше исследование показывает, что роль IL-3, которую мы обнаружили у мышей, также важна для пациентов-людей», — говорит Свирски, доцент кафедры радиологии. в Гарвардской медицинской школе. «Поскольку даже у кажущихся здоровыми людей есть определенный уровень ИЛ-3 в крови, будет важно выяснить, подвергаются ли люди с более высокими уровнями большему риску сепсиса и других осложнений инфекции, а также влияют ли нацеленные на ИЛ-3 и пути, которые он контролирует. может быть лечением сепсиса.
В целом нам необходимо лучше понять, что делает IL-3 при сепсисе и других инфекционных и неинфекционных заболеваниях. В настоящее время мы изучаем, участвует ли IL-3 в так называемой супрессивной фазе сепсиса. , который может следовать за начальной фазой воспаления и подвергать пациентов риску развития вторичных инфекций ».