Их исследования, проведенные на клеточных и животных моделях меланомы, демонстрируют, что комбинированная терапия может разрушить подмножество устойчивых к лекарствам клеток в опухоли.
«Мы обнаружили, что отдельные клетки в опухолях меланомы не все идентичны, и опухоли содержат субпопуляцию клеток, которые по своей природе устойчивы к лекарствам, что объясняет тот факт, что продвинутые опухоли меланомы возвращаются независимо от того, насколько опухоль истощена, "сказал Минхард Херлин, D.V.M., D.Sc., профессор и директор Исследовательского центра меланомы Вистар. «Мы обнаружили, что эти медленно растущие, устойчивые к лекарствам клетки отличаются высокой скоростью метаболизма, что делает их уязвимыми для лечения диабета."
«Наши результаты предлагают простую стратегию уничтожения метастатической меланомы — независимо от типа клеток в опухоли — путем комбинирования противоопухолевых препаратов с лекарствами от диабета», — сказал Херлин. "Лекарство от диабета тормозит клетки, которые в противном случае заселяли бы опухоль, тем самым позволяя противоопухолевому препарату быть более эффективным."
В статье Cancer Cell исследователи описывают, как различные противоопухолевые препараты, в том числе цисплатин и таргетный терапевтический вемурафениб, нацеленный на меланомы с мутацией BRAF, становятся более эффективными при совместной доставке с фенформином. По словам Херлина, исследователи использовали лекарство от диабета фенформин в своих исследованиях, но сейчас они работают с коллегами над разработкой клинических испытаний с использованием лекарства с менее токсичными побочными эффектами.
Меланома — самая смертоносная и агрессивная форма рака кожи. Заболеваемость меланомой продолжает расти, а средний возраст пациентов продолжает снижаться. В то время как хирургическое лечение ранней меланомы приводит к 90% излечению, меланома на поздних стадиях, как известно, устойчива к химиотерапии и имеет тенденцию к метастазированию или распространению по всему телу.
Почти половина всех меланом содержит мутации BRAF, что привело к успешному созданию и одобрению новых препаратов, направленных на BRAF.
В 2010 году Херлин и его коллеги опубликовали результаты, которые изменили взгляд ученых на опухолевые клетки. Опухоли меланомы, по их описанию, были гетерогенными.
То есть они содержали несколько популяций клеток, в том числе так называемые клетки JARID1B, которые, как предполагают их исследования, были ответственны за то, что опухоли выживали при лекарственной терапии. По словам Херлина, эти медленнорастущие клетки JARID1B составляют от одного до пяти процентов клеток опухоли, но легко делятся на быстрорастущие клетки, которые являются признаком прогрессирующей меланомы.
Удивительно, но эти клетки были удивительно устойчивы к лекарственной терапии. «Клетки JARIRD1B игнорируют химиотерапию и целевые ингибиторы лекарств, независимо от их механизма действия», — сказал Херлин.
«Это не спящие клетки — они делятся каждые шесть или семь недель, а не через день, как остальные клетки меланомы», — объяснил Херлин. "Эти медленно растущие клетки, по-видимому, каким-то образом контролируются остальной частью опухоли — действительно, если вы удалите их из опухоли, они разрастутся как сумасшедшие."
Работая с компанией Wistar Proteomics Facility, лаборатория Herlyn исследовала протеом JARID1B (то есть сумму всех белков, которые производят эти клетки), и обнаружила, что эти клетки находятся в метаболическом перегрузке.
Несмотря на то, что они едва ли могли расти и делиться, они постоянно синтезировали глюкозу, которая затем использовалась для производства химической энергии.
К счастью, была создана целая область исследований для борьбы с клетками, производящими глюкозу, — диабетом. Используя фенформин, препарат, впервые созданный почти полвека назад, исследователи продемонстрировали возможность лишить опухоли меланомы метаболических динамо, которые позволяют меланоме выжить при терапии.
По словам Херлина, Исследовательский центр меланомы Wistar работает со своими клиническими партнерами над разработкой клинического испытания, чтобы применить результаты своих исследований к пациентам с запущенной меланомой.
Исследование финансировалось грантами NIH CA25874, CA047159 и CA10815, грантом Dr. Мириам и Шелдон Дж.
Фонд медицинских исследований Адельсона и гранты немецкого исследовательского фонда Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG).