Результаты опубликованы в журнале Science Signaling.
Более крупный ген хозяина называется BAALC (произносится как «Ball C»). Меньший встроенный ген называется микроРНК-3151 (miR-3151).
В ходе исследования изучалась степень, в которой каждый из генов способствует развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
«Мы обнаружили, что меньший ген микроРНК, а не более крупный ген хозяина, является основным онкогенным драйвером двух молекул при ОМЛ», — говорит главный исследователь Альбер де ла Шапель, доктор медицинских наук, профессор медицины и Леонард Дж.
Иммке-младший. и Шарлотта Л. Иммке Кафедра исследований рака.
«Когда оба гена сильно экспрессируются, это означает плохой прогноз для пациентов, но наши эксперименты показывают, что действительно имеет значение высокая экспрессия miR-3151.
Сверхэкспрессия одного только BAALC имела лишь ограниченную канцерогенную активность », — говорит он.
Исследователи обнаружили, что miR-3151 способствует развитию лейкемии, блокируя ген под названием TP53. Обычно TP53 является центральным геном-супрессором опухоли, который защищает от рака, вызывая самоуничтожение клетки с серьезным повреждением гена. «Когда miR-3151 блокирует TP53 в опухолевых клетках, это позволяет клеткам выживать, делиться и расти быстрее», — говорит соавтор исследования Клара Д. Блумфилд, доктор медицины, заслуженный профессор университета и ученый-онколог из Университета штата Огайо.
«Мы также показываем, что miR-3151 таким же образом способствует росту клеток злокачественной меланомы, предполагая, что эта молекула может играть роль в развитии солидной опухоли», — говорит Блумфилд, который также является старшим советником OSUCCC — Джеймс и держит заведующий кафедрой онкологических исследований Уильяма Гринвилла Пейса III.
Наконец, исследователи показывают, что сверхэкспрессия miR-3151 может подавляться препаратом бортезомиб, ингибитором протеасом, что указывает на возможную терапию сверхэкспрессии miR-3151.
МикроРНК — это класс регуляторных молекул, которые клетки используют для регулирования видов и количества производимых ими белков. «Около одной трети из нескольких сотен известных человеческих микроРНК закодированы в генах хозяина», — говорит первый автор Анн-Катрин Эйсфельд, доктор медицинских наук, научный сотрудник, работающий в лаборатории соавторов исследования де ла Шапель и Блумфилд.
В частности, они расположены в областях генов, называемых интронами, короткими участками ДНК, которые не участвуют в создании белка. «Мы очень мало знаем о том, как регулируются микроРНК, расположенные внутри интронов, и как они взаимодействуют со своими генами-хозяевами», — говорит Эйсфельд. "Эти результаты являются важным примером такого взаимодействия."
Исследователи обнаружили, например, что miR-3151 обладает способностью действовать самостоятельно, независимо от гена хозяина.
Для этого исследования де ла Шапель, Блумфилд, Эйсфельд и их коллеги использовали клетки AML человека, клеточные линии и модель на животных, чтобы исследовать сверхэкспрессию miR-3151 и BAALC у пожилых пациентов с цитогенетически нормальным AML.
Основные технические результаты включают:
MiR-3151 непосредственно нацелен на PT53 и семь других генов пути TP53;
Сверхэкспрессия miR-3151 способствует росту AML-клеток;
Сверхэкспрессия BAALC усиливает этот эффект, тогда как блокирование miR-3151 или сверхэкспрессия TP53 обращает его;
miR-3151 отдельно и в сочетании с BAALC способствует развитию лейкемии в животной модели.