«Наша цель в этом проекте состояла в том, чтобы создать конструкцию ткани печени, которая реагирует на токсины так же, как печень в вашем теле», — говорит Уильям Маккарти, доктор философии, научный сотрудник MGH-CEM и ведущий автор статьи. "Печень — это химический завод, но это не единый чан; разные участки печени по-разному реагируют на лекарства и токсины. Здесь мы использовали микрофлюидику для управления метаболизмом клеток печени вплоть до разрешения нескольких клеток, что позволило нам создать ткань печени, которая показывает те же паттерны токсичности, вызванные различиями в метаболизме лекарств, что и печень в вашем организме."
Когда кровь проходит через печень, она проходит от артерий к венам по каналам, называемым синусоидами, выстланным клетками печени, называемыми гепатоцитами. От одного конца синусоиды до другого гепатоциты выполняют разные метаболические функции, часто контролируемые внешними факторами и экспрессией генов.
Например, клетки, расположенные ближе всего к артериальному концу синусоиды, наиболее эффективны при высвобождении глюкозы, которая была сохранена в форме гликогена, в то время как клетки на венозном конце наиболее эффективны при поглощении и хранении глюкозы. Подобные различия для других функций печени хорошо известны: метаболические изменения происходят по длине синусоиды, состоящей из 25 ячеек.
Чтобы разработать систему, которая более точно воспроизводит метаболические различия между гепатоцитами, исследовательская группа разработала микрофлюидное устройство, которое распределяет гормоны или другие химические агенты по образцу гепатоцитов размером от 20 до 40 клеток таким образом, чтобы эффекты на клетках печени варьируются от одной стороны к другой. Например, если инсулин, снижающий уровень сахара в крови, подается в одно из двух входных отверстий устройства, а глюкагон, повышающий уровень сахара в крови, добавляется через другой, метаболизм гепатоцитов изменяется так, что те из них, которые находятся на одной стороне, выделяют глюкозу, в то время как другие с другой возьми это. Использование других агентов дало аналогичные результаты для гепатоцитов в отношении метаболизма азота или разложения алкоголя, а использование молекулы, которая индуцирует экспрессию ферментов метаболизма лекарств, привело к различным зонам восприимчивости к токсическим эффектам ацетаминофена.
«Исследователи разрабатывали модели печени in vitro в течение 40 лет, но все эти системы игнорируют различные паттерны метаболически активных гепатоцитов, которые существуют в синусоиде печени», — говорит Мартин Ярмуш, доктор медицинских наук, директор MGH-CEM и старший автор статьи. «Мы надеемся, что этот инструмент, который отображает зонирование метаболизма углеводов и азота, в дополнение к детоксикации наркотиков и деградации алкоголя, улучшит нашу способность понимать и прогнозировать влияние токсинов и новых лекарств на печень."
Соавтор Берк Уста, доктор философии, MGH-CEM, добавляет: «Хотя необходимы дальнейшее воспроизведение и проверка с использованием большего количества соединений, это исследование демонстрирует важность точного контроля метаболизма в печени. Поскольку многие патологии печени также демонстрируют региональные различия, этот инструмент также может служить основой для моделей заболеваний печени."Берк и Ярмуш оба являются членами факультета Гарвардской медицинской школы.
Работа в этом исследовании поддержана грантами Национального института здравоохранения UH2TR000503, F32DK098905 и 1R21EB020192-01.