Их статья, опубликованная в Proceedings of the National Academy of Sciences, является кульминацией почти десятилетних исследований роли аргинина — и его депривации — в возникновении чрезмерной аутофагии, процесса, при котором клетка умирает, поедая сам.
Соавтор исследования Синь-Цзянь Кунг, онколог и почетный профессор Калифорнийского университета в Дэвисе, который в настоящее время возглавляет Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения в Тайбэе, Тайвань, впервые открыл механизм, с помощью которого работает депривация аргинина, в 2009 году, когда он руководил фундаментальными научными исследованиями в Институте Комплексный онкологический центр Калифорнийского университета в Дэвисе.
«Традиционные методы лечения рака включают« отравление »токсичными химическими веществами или« сжигание »радиационных раковых клеток до смерти, что часто имеет побочные эффекты», — сказал Кунг. «Новая стратегия заключается в том, чтобы« морить голодом »раковые клетки до смерти, используя преимущества различных метаболических требований нормальных и раковых клеток. Этот подход обычно более мягкий, но, как показывает это исследование, он также использует другой механизм смерти, который может дополнять убивающие эффекты традиционной терапии."
Это открытие привело к дальнейшей разработке препарата, который сейчас проходит несколько клинических испытаний против меланомы, простаты, печени, саркомы и других видов рака, в которых отсутствует фермент, который помогает синтезировать аргинин, аминокислоту, играющую важную роль в делении клеток и иммунной функции. и гормональная регуляция.
В опубликованном сегодня исследовании описывается, как голодание по аргинину специфически убивает опухолевые клетки с помощью нового механизма, включающего дисфункцию митохондрий, образование активных форм кислорода, утечку ядерной ДНК и аутофагию хроматина, когда утечка ДНК захватывается и «съедается» гигантскими аутофагосомами.
В отличие от апоптоза, процесса гибели клетки, при котором ДНК повреждается внутри ядра клетки, при аутофагии хроматина ядро фрагментируется, и его части перемещаются в лизосому (органеллу внутри клеточной мембраны), где фрагменты разрушаются.
«Давно признано, что некоторые раковые клетки устойчивы к апоптозу», — сказал Ричард Болд, профессор и руководитель хирургической онкологии Университета Дэвиса Университета Калифорнии в области рака и соавтор исследования. "Теперь у нас есть еще один способ вызвать гибель клеток, который преодолевает сопротивление традиционному апоптозу, связанному с раком."
Авторы предполагают, что использование аутофагии, вызванной депривацией аргинина, также может избавить пациентов от токсичности, связанной только с химиотерапией.
В исследовании исследуется препарат ADI-PEG20, разработанный Polaris Pharmaceuticals из Сан-Диего. ADI-PEG20 — это фермент, который расщепляет аргинин, который обычно доступен в клетке, расщепляя его на предшественников.
В настоящее время препарат проходит фазу III клинических испытаний при раке печени, фазу II при меланоме и фазу I при раке простаты.
Примо Лара, онколог Калифорнийского университета в Дэвисе и заместитель директора отдела трансляционных исследований в онкологическом центре, возглавил исследование фазы I препарата у пациентов с распространенным раком легких, простаты и полости рта.
Он сообщил, что в сочетании с химиотерапевтическим агентом этот препарат возможен и переносится в разумных пределах. В настоящее время он набирает пациентов с прогрессирующим раком простаты для новой фазы I испытания комбинации лекарств.
"Это открывает новые возможности", — сказал Смелый. "Сейчас мы ищем другие препараты, использующие этот метод, и переводим их в клинические испытания."